2001年拉米夫定临床应用专家共识

PAGEPAGE272001年拉米夫定临床应用专家共识1．背景

实践证明，拉米夫定的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程《2000年拉米夫定

临床应用指导意见》对帮助临床医生正确应用拉米夫定起了重要作用。随着时间的

增加、临床应用病例数的增多，积累的经验也越来越丰富。在综合国内外文献基础

上，结合我国的临床实践经验，拉米夫定临床应用专家小组定期召开会议．进行广

泛和深入的讨论并达成《2001年拉米夫定临床应用专家共识》，作为对《2000年指

导意见》的补充，供我国临床医生参考。

2．拉米夫定的适应症及使用方法

有乙型肝炎病毒活动性复制的慢性乙型肝炎病人，年龄大于12岁，如体重为3

5kg或以上者，每次0．1g，

口服，每日1次。

3．疗效评价

3．1疗效评价指标细分为以下几部分

3．1．1

生化学指标：

ALT．如伴有总胆红素等生化指标异常者可进行相

应指标的评价。

3．3．2

病毒学核酸测定（HBVDNA）；HBVDNA，根据各医院实际情况选择

合适的检测方法(治疗前后最好在同一试验室检测。以期达到较好的可比性)：

1)PCR酶免疫定量

2)PCR荧光定量(实时定量PCR)法

3)核酸杂交定量法或定性法

4)bDNA(支链DNA)法

3．1．3

血清学乙屏抗原。抗体指标：

HBsAg、抗—HBs、HBeAg、抗—H

Be、抗-HBc。

病理学指标：

提倡有条件的医院可按传染病与寄生虫病分会和肝病分会修订

的“2000年病毒性肝炎防治方案“制定的标准并参照Knodell的HAI指数对治疗前后

的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。

3．2

疗效评价标准

疗程结束时评价以下指标：

3．2．1

生化学应答

完全应答：ALT复常

无应答：未达上述标准

(以上评价标准应排除降酶药的作用和其他引起ALT升高的原因)

3．2．2

病毒学应答

完全应答：按HBVDNA各检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定

，临床上一般认为HBVDNA<10的5次方拷贝／ml为完全应答

部分应答：未达完全应答标准但定量下降大于2个对数级

无应答：未达上述标准

3．2．3

血清免疫学应苔

完全应答：HBeAg／抗一HBe血清转换(应排除前C区变异的患者)

部分应答：HBeAg阴转但末出现抗—HBe

无应答：未达上述标准

3．3

综合疗效评价

3．3．1

完全应苔

疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答者为完全

应答。

3．3．2

部分应答

指标介于完全应答和无应答之间者为部分应答。

3．3．3

无应答

疗程结束时．生化学、病毒学和血清免疫学应答指标均为无应答者为无应答。

HBeAg阴性

伴活跃HBVDNA复制

的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学疗效评

价．但应进行生化学、病毒学指标的疗效评价。

4．疗程

疗程至少1年

4．1治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后综合疗效达到完全应答

者建议继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗-HBe；仍完

全应答可停药观察。

4．2

治疗前HBeAg阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直至达

到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月?次复查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗

—HBe；仍持续完全应答可停药观察。

4．3

治疗前HBeAg阳性者治疗1年时仍无应答时可停药观察，或改用其他有

效的抗病毒治疗。

4．4

治疗前HBeAg阴性(伴活跃HBVDNA复制)的慢性乙型肝炎患者，有治

疗应答者疗程至少2年；对于完成2年治疗仍无应答者可改加用其他有效治疗方案。

5．治疗过程中和疗程结束后的随访

5．1

疗程中的随访

拉米夫定治疗中应定期进行随访，观察项目主要包括：

1)肝功能：ALT、AST、胆红素、白蛋白，开始每月1次，随改善情况而延长

2)血清病毒学标志：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA，每3月1次

3)根据病情需要检查血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标

4)肝组织学：有条件单位治疗前和治疗后各1次

5)观察临床表现和不良反应

5．2

治疗结束后随访

无论有否治疗应答，患者在结束治疗后均应随访

停药后，继续随访6—12个月，停药后一个月及以后每隔3-6个月复查ALT、AS

T。HBeAg，抗一HBe、HBVDNA以及临床表现、不良反应等。

6．影响疗效因素

治疗前ALT水平是影响拉米夫定疗效的一个重要因素。一般认为，治疗前ALT升

高的患者疗效显著。对于治疗前ALT水平正常者如肝活检证实有确定的肝组织学变

性、坏死和炎症反应或病程中曾有过反复ALT升高者，

以及有乙肝肝硬化、肝癌

家族史者，建议予以治疗，使用拉米夫定可能有效，应作进一步研究。

7．治疗过程中及停药后ALT升高的处理

7．1

治疗过程中ALT升高的处理：

原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉

米夫定，并给予适当对症治疗。

如ALT复常后再次出现上升，应认真查找原因：如有无合并其他病毒感染包括

嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无酗酒、合

并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按

规定定时服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正在HBeAg血清转换期

等，并作相应处理。排除上述原因，疗程6个月以上出现ALT升高者，应注意是否出

现YMDD变异株，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测。

如ALT复升，可按以下方法处理：

7．1．1

ALT<5XULN，HBVDNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切

观察病情，加强保肝治疗。

7．1．2

治疗超过6个月，ALT＜5XULN，但HBVDNA高于治疗前水平或持续不

降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。

7．1．3

ALT>5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失

代偿迹象者，不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。

*肝脏失代偿迹象包括：

血清总胆红素>5mg／dL(85。5mmol／L)；血清白蛋白<35g／L；凝血酶原活动

度<60％(或较正常对照延长4秒)；出现明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、

恶心和呕吐、腹水、

自发性腹膜炎、黄疸

进行性加深

、皮肤粘膜出血倾向、肝

脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。

7．2

停药后的ALT升高

临床研究表明对于代偿期慢性乙型肝炎病人未达血清转换时停药，和安慰剂组

相比：除ALT在拉米夫定组有所增加外，其余生化指标变化均无显著差异，表明停

药后ALT升高伴出现胆红素增加和／或肝功能失代偿的比例在治疗组和安慰剂组无

显著差异。

无论是否发生血清转换，停止治疗后都要进行6—12个月的随访。

随访期间部分患者可能出现ALT复升，大多数经一般治疗可自行恢复；少数HB

VDNA明显增高者可开始新一轮拉米夫定治疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持

治疗。

8．拉米夫定治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理

文献报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMD

D变异株。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性

等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗6—9个月以上少部分患者可能出现YMDD变异

株，并随治疗时间延长发生率逐渐增高，治疗1年时约15％。一般认为，YMDD变异

株复制活力的程度较野生株低，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株，一般

情况下病人未达到血清转换停用拉米夫定3·4个月后YMDD变异株逐渐下降，野生株

病毒复制恢复。一般来说，YMDD变异株致病性不强，AL下轻度升高，临床表现较轻

微，继续治疗大部分病人仍可获益。YMDD变异株导致的肝炎加重偶有报道，应引起

临床的重视，加强对其临床表现及治疗的研究。

处理方法参见7．1

某些抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制但需要进一步研究证实。对于使用拉

米夫定后出现YMDD变异，伴有ALT升高的患者可在以上处理方法的基础上，加用或

改用其他抗病毒药物治疗。

9．联合用药

拉米夫定对HBV-DNA复制有明显抑制作用，延长疗程可提高血清转换率，联合

用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一个方向：国外正在进行拉米夫定联合其他抗

病毒药物治疗的研究如长效干扰素，阿德福韦，

恩替卡韦等，但尚无定论。在这

方面需有组织地进行设计严密、联合不同药物的临床研究以作出确切的评价。2003年拉米夫定临床应用专家共识1.前言据估计，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿[1]。慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,最终将有2千万人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病，对国计民生影响重大。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。免疫清除期是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而亟需接受治疗的重要时期。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前可用于临床的抗病毒治疗还未能达到疗效令人满意的程度。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等，同时争取患者的积极配合、提高患者的治疗依从性也是不可忽视的因素。因此，慢性乙型肝炎的治疗仍然是需要进一步研?的复杂而长期的难题。目前公认有效的抗病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获FDA批准的口服抗病毒药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程[3]，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来先后制定或修订的《2000年拉米夫定临床应用指导意见》和《2001拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基础上，根据最近几年在国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南[6,7]，结合最近的国际文献补充修订本共识，为我国临床医生提供进一步的参考。2.适应证及注意事项2.1适应证：拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。2.2注意事项：①ALT2-3''''ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；③ALT水平在1-2''''ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)，在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期；⑤剂量和给药途径：每日一次，每次100mg口服。

3.疗效评价3.1疗效评价指标及检测方法：细分为以下几部分：①生化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBVDNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。③病毒血清标志物指标(经SFDA批准的试剂检测)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度分级和纤维化分期进行评价。3.2疗效评价标准：①生化学应答：完全应答：2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答：ALT未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。②病毒学应答：完全应答按所采用的HBVDNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBVDNA定量<105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。③血清免疫学应答：完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。3.3综合疗效评价：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。

4.疗程:疗程至少1年4.1治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。4.2治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。4.3治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。4.4HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。5.监测和随访无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。5.1治疗过程中的监测和随访：①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBVDNA。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。

5.2治疗结束后随访：无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如病情有变化，可随时随访。如随访观察到患者病情复发，可参考以下"停药-复发-再治疗"中阐明的方法处理。6.疗效影响因素抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。一般来讲，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好。评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。7.治疗过程中ALT升高的处理临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中都可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高(复升)的现象，原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性ALT正常。7.1查找原因：有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBVDNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。7.2处理措施：建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT<5×ULN、HBVDNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBVDNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBVDNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。③对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4秒)；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。

8.停药-复发-再治疗经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗YMDD变异率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBVDNA阴转和ALT复常、未出现抗HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切配合随访，一旦复发应接受再治疗。对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBVDNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理。9.治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感度下降。[7]常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐渐增高。未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可检测到YMDD变异株[8,9]。YMDD变异株复制活力较野生株低，停药后野生株很快恢复为优势株。YMDD变异后临床表现形式多样。一般来说YMDD变异株致病性不强，血清中HBVDNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。[7]YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。10.特殊患者应用的建议10.1接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者(又称，无症状HBsAg携带状态者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。患者常在接受化疗2～3个疗程后出现HBVDNA水平升高，继而出现肝功能异常。初步研究发现，拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定的预防和治疗作用，并可延长生存期。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。建议对非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激活(HBVDNA>105拷贝/毫升或斑点杂交阳性，ALT增高>2''''ULN)时应用拉米夫定治疗，对于预防性用药的确切疗效及其益处和风险，尚需进一步评估。10.2失代偿性肝硬化的治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，各项并发症和病死率高，预后差。如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施。但是核苷类(如拉米夫定)虽能使大部分患者病情得到改善和缓解，延长存活期，但不能全面逆转原有病理改变。同时对于治疗过程中发生的病情改善和选择性耐药变异应权衡利弊，并加强护肝和对症治疗。因此，使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性，争取患者配合治疗、有良好依从性的承诺，在治疗过程中加强定期监测，避免使用一些不必要和甚至有害或疗效不明的中、西药，"偏方"、"秘方"，或保健品。10.3预防肝移植后乙型肝炎复发对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎患者，术前应给予1-3个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，术后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。10.4儿童患者的治疗拉米夫定对儿童慢性乙型肝炎的治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大剂量100mg/d)治疗286例2-17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，HBeAg血清转换率23%，明显高于对照组(13%)；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高(34%、16%)；YMDD变异发生率18%；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准。"亚太共识"(新版)4也提出拉米夫定可用于治疗儿童慢性乙型肝炎。根据国内拉米夫定治疗12-16岁的慢性乙型肝炎患者的IV期临床研究，结果显示疗效与成年人相似。国内对拉米夫定治疗12岁以下儿童慢性乙型肝炎的临床研究尚未系统进行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。11.联合治疗联合治疗期望有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用，是值得进一步研究的课题。目前研究最多的是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。一项多中心研究中，拉米夫定组、干扰素组、联合治疗组患者的HBeAg血清转换率分别为19%、18%、29%，无统计学差异。另一项研究报道拉米夫定与干扰素联合治疗后HBeAg血清转换率高于单用(35%比19%)。拉米夫定联合胸腺肽、疗效未能肯定。与其他核苷类药物的联合应用国外在进行研究中。对于发生YMDD变异的治疗，国外用阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，目前这2种药物正在国内进行临床试验，尚未批准上市。对于联合治疗，应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。参考文献1.戴志澄，祁国明等，乙肝病毒性肝炎的流行特征。中国病毒性肝炎血清流行病学调查1992-1995。北京:科学技术文献出版社1997:39-59.2.MastEE,AlterMJ.Epidemiologyofviralhepatitis:anoverview.SeminVirol1993;4:273-283.3.LaiCL,ChienRN,LeungNWYetal.Aone-yeartrialoflamivudineforchronichepatitisB.NEJM1998;339:61-68.4.拉米夫定临床应用专家指导小组.2000年拉米夫定临床应用指导意见.中华肝脏病杂志.2000；8：249-2505.拉米夫定临床应用专家指导小组.2001年拉米夫定临床应用专家共识.中华肝脏病杂志.2002；10：157-1586.LiawYF，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:AnupdateFortheAsian-PacificConsensusWorkingPartiesonHepatitisB.Gastroenterol,Hepatol,2003;18:239-2457.LokAS,etal.ChronichepatitisB.Hepatology2001;34(6):1225-12418.KobayashiSatsuki,IdeTatsuya,SataMichioetal.DetectionofYMDDmotifmutationsinsomelamivudine-untreatedasymptomatichepatitisBviruscarriers.JournalofHepatology2001;34:584-5869.KirishimaToshihiko,OkanoueTakeshi,DaimonYukikoetal.DetectionofYMDDmutantusinganovelsensitivemethodinchronicliverdiseasetypeBpatientsbeforeandduringlamivudinetreatment.JournalofHepatology2002;37:259-265我国药品监督管理局及美国FDA已于1998年底批准拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎，

目前该药临床试用已逾４年，国内接受治疗者日增，积累了较丰富的经验，

为此我国部分肝病专家于2000年３月12日对拉米夫定治疗乙型肝炎的指导意见进行了

部分修改，以供同道参考。

一、病人的选择

1.

适合治疗对象：慢性乙型肝炎：按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝

炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。

(1)HBeAg阳性，HBV

DNA阳性（HBV

DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条

件者可作HBV

DNA定量测定。没有条件检测HBV

DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。

(2)HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV

DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。

(3)ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L（3.0mg/dL）。

2.

研究观察对象：

(1)慢性乙型肝炎年龄在12～16岁的患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高

。

(2)代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者。

(3)无症状HBV携带者(尤其是肝活检发现有肝炎证据者)，伴有活动性病毒复制或有肝

癌家族史者，偶尔有过肝功能不正常者。

二、不适应治疗对象

1.

自身免疫性肝病。

2.

遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏症等。

3.骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4×109/L、血小板<80×109/L（迄今为止，

在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医

嘱）。

4.有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。

5.妊娠妇女。

三、注意事项

1.

合并HCV、HDV感染者效果不佳；

2.

酗酒者在用药开始前，首先要戒酒；

3.

吸毒者在治疗用药前应严格戒毒；

4.急性肝炎一般不用本药治疗；

5.哺乳期妇女应用时，应充分考虑是否对母亲的治疗益处超过对婴儿的危害。

6.肾功能减退的病人，应按血肌酐清除率调整剂量（表1）（详见中华肝脏病杂志第8

卷第4期）。

四、剂量100mg每天１次，口服。

五、治疗目标及观察

1.

治疗目标：

(1)病毒学标志改善：HBV

DNA阴转（斑点杂交或定量法降低大于２个常用对数级）。

HBeAg转为阴性，同时抗-HBe转为阳性，称为HBeAg抗-HBe血清转换。

(2)血清肝脏生化功能检测恢复正常：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、凝血酶原时

间等恢复正常。

(3)临床改善：包括症状及体征，尽可能量级化评判。

(4)肝组织病理学改善：根据Knodell法计积分，组织活动指数(HAI)较治前下降≥2分

。

(5)提高生活质量。

(6)改善远期转归：防止或减少复发，降低肝硬化及肝癌发生率。

2.

观察项目及随访：

(1)血清肝脏生化功能：胆红素、ALT、AST、白蛋白、凝血酶原时间，开始每２周一

次或每月一次，随改善情况而延长。

(2)血清病毒学标志：HBeAg、抗-HBe、HBV

DNA，每３个月一次。HBsAg每年一次。

(3)外周血：血色素、白细胞、血小板每月一次，随情况改善而延长。

(4)肝组织学：治疗前和治疗后各一次(有条件单位)。

(5)评估生活质量(作为研究项目)。

(6)药物副反应：按照规定对药物副反应进行登记，出现严重药物副反应应及时上报

并及时处理。

(7)远期随访转归(图1)（详见中华肝脏病杂志第8卷第4期）。

3.

疗效判断：(1)显效：HBV

DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清转换。(2)有效：

HBV

DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe未转换。(3)无效：未达上述标准者。治疗后期重新

出现HBV

DNA阳性或伴ALT升高，疑有基因变异者，则参见六，治疗进程中出现病情变化的

处理。

4.

疗程：(1)根据病情恢复情况而定。达显效病人，继续用药3～6个月，经复查仍为

显效者，可停药观察。(2)有前C区变异患者，不能以HBeAg转换作为疗效考核标准，疗程

应适当延长，可考虑血清HBV

DNA

PCR转阴且伴肝功能正常后3～6个月，经复查后考虑停

药观察。

5.

停药标准：(1)治疗一年无效者。(2)治疗期间发生严重不良反应等。(3)治疗期间

合并妊娠等。(4)出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。(5)病人依从性差，不能坚持

服药者。停药后，继续随访观察6～12个月，每3～6个月复查HBV

DNA、HBeAg、ALT、AST

等。

六、治疗过程中出现病情变化的处理在服用拉米夫定过程中，如病人出现病情波动，

例如有临床症状加重，血清ALT明显升高(大于正常上限5倍)，或其他肝功能异常，应及时

作出处理。

1.

首先应明确诊断，考虑有下列可能：

(1)合并其他型病毒性肝炎；

(2)与酗酒及服用某种药物有关；

(3)未坚持按时服用拉米夫定；

(4)慢性乙型肝炎自然病程中的波动或恶化；

(5)合并原发性肝细胞癌，或其他并发症如胆道、胰腺或感染性疾病；

(6)除外上述原因，如病人服药６个月以上，出现ALT升高，但HBV

DNA阳性考虑可能

有HBV变异。对以上各种可能性作相应的病史询问，症状和体征观察，以及实验室检查。

2.

疑有基因变异的处理：

(1)如ALT仅轻度增高，在正常上限２倍以内，临床情况良好，如能测定HBV

DNA定量

，低于治疗前水平，可继续服药，并加强观察。（2）如有病情加重参见3，4方法处理。

3.如病人临床症状较轻，并无加重的趋势，临床无明显黄疸，ALT水平低于正常上限

５倍以内，可在严密监视下继续服用拉米夫定。

4.如病人血清ALT大于正常上限５倍并出现下列情况之一者：血清总胆红素＞5mg/dL（

85.5μmol/L）；血清白蛋白＜35g/L；凝血酶原活动度＜60%（或较正常对照延长４秒）

；出现明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄

疸（进行性加深）、皮肤粘

膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等；如果测定血清HBV

DNA水平

高于治疗前水平者，应停止拉米夫定治疗，给予支持保肝治疗。

七、联合用药的考虑

1.

药品种类：干扰素（目前有限资料看来，干扰素联合拉米夫定效果不满意）、胸

腺肽a1、其他核苷类似物、中药等。

2.

应用方法：可采用合并用、序贯用，（对核苷酸类似物，序贯用药有可能引起多

重耐药），复发后用，孰优孰劣均有待进一步探索。

3.

观察项目：同拉米夫定。

4.

达到的目标：同拉米夫定。

八、将来的研究：

应按照我国药品管理法，有组织地进行实施。

1.

扩大适应症：

(1)失代偿期HBV所致肝硬化或肝移植前准备。

(2)慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现(肾炎，血管炎等)。

(3)儿童期（3～12岁）慢性乙型肝炎患者，探索安全、有效剂量和疗效。

(4)重型肝炎。

(4)HBV母婴垂直传播。

2.

研究联合疗法：

以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率。以及探索病毒变异和耐药性的治疗

。各种药物治疗的研究要遵循我国药物临床试验管理规范(GCP)，进行严格的、随机的、

有对照的双盲临床试验。

摘自《中华肝脏病杂志》2000年第8卷4期2004年拉米夫定临床应用专家共识

拉米夫定临床应用专家组

2004-7-2310:24:51中华肝脏病杂志2004年第12卷第7期第425页现在位置:主页-肝病知识－拉米夫定全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿。慢性感染者中约50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。

慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是亟需接受治疗的重要时期。抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗，也是最根本的治疗方法，这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限，疗效还未能达到令人满意的程度，病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率，治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。因此，治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎处理亚太共识》制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标[1]，指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。在临床实践中，近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清HBV

DNA消失和丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常；远期治疗目标是预防病情发作和ALT升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和（或）肝癌、最终延长生存期。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象，把握恰当的治疗时机，针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等；同时争取患者的配合，提高治疗依从性也是不可忽视的因素。

目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程[2]，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦（adefovir）上市，为治疗慢性乙型肝炎增添了新的希望。随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药突变等。1999年以来我国先后制订或更新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用[3，4]。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南[1，5，6]，结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新，为我国临床医生提供进一步的参考。

1.

使用方法：建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次，每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。

2.

已经批准的治疗对象：目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响，其中机体免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准，但应排除药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机：（1）ALT≥2×正常值高限

(ULN)，并持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，建议实施治疗；（2）ALT持续正常，建议暂不实施治疗，但应每隔3～6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；（3）ALT水平在1～2×ULN之间，建议根据病人具体情况(如肝活检结果等)，在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下，决定是否实施治疗。无论是否实施治疗均应密切监测和随访。如有可能，建议行肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期，为是否实施治疗提供更为科学的依据。

3.

建议治疗对象：近年来根据符合循证医学的临床试验报道，对于确诊为慢性乙型肝炎以外的其他HBV相关慢性肝病，应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。在符合医学伦理的基础上和考虑到病人的利益和风险的前提下，建议由有丰富临床实践经验的高年资专科医生或在其会诊指导下慎重使用，并应在实施治疗前充分权衡利益风险、实行病情告知制度、征得病人知情同意、争取病人配合治疗和良好依从性的承诺、加强治疗中和停药后的监测和随访。同时应在临床实践中不断总结，取得共识。（1）接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人：非活动性慢性HBV感染者(非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态者)或慢性乙型肝炎病人因合并有恶性肿瘤接受化疗、因并发自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制剂治疗，可导致HBV再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。病人常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV

DNA水平升高，继而出现肝功能异常。新加坡一项研究报道，45例病人中16例（预防组）在化疗前开始拉米夫定治疗；29例（对照组）开始化疗时不用拉米夫定，若病人出现乙型肝炎复发，再用拉米夫定治疗。结果显示预防组无1例乙型肝炎复发，对照组则有9例（31%）复发，其中6例病人死亡[7]。提示拉米夫定对免疫抑制患者减少乙型肝炎复发和延长生存期具有一定的预防和治疗作用。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。最近更新的美国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》中，对于HBV携带者在开始接受肿瘤化疗或有限疗程的免疫抑制剂治疗时推荐预防性应用拉米夫定抗病毒治疗，疗程维持到完成化疗或免疫抑制治疗后6个月。因此，建议对非活动性慢性HBV感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情发作(HBV

DNA≥105拷贝/ml，ALT增高≥2×ULN)时实施拉米夫定治疗。对于预防性用药的确切疗效及其利益和风险，尚需进一步评估。由于不同病人并发疾病不同、接受化疗或免疫抑制剂治疗的药物不同、导致肝炎发作的机率不同，因此实施拉米夫定治疗与否、预防性应用或治疗性应用、疗程长短等均应视具体情况，因人而异。（2）肝硬化病人：慢性乙型肝炎持续进展可伴有肝硬化，根据肝功能状态可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。如病毒活跃复制，可加速病情进一步发展，肝脏炎症坏死加重、甚至发生重型肝炎；纤维增生和肝硬化进展，发生功能失代偿；并发肝癌。因此，及时的抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段。研究证明，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎不仅可减轻肝脏炎症坏死，同时可减轻肝纤维化。最近的一项研究结果显示，对于有明显肝纤维化或肝硬化病人经拉米夫定治疗后（中位数时间32.4个月）出现病情进展（达到临床终点）者8%，明显低于安慰剂对照组（18%），且Child-Pugh积分≤6的病人治疗效果较好；拉米夫定组发生肝癌4%，也低于对照组（7%）[8]。提示拉米夫定治疗可延缓肝硬化病情进展和减少肝癌发生。因此，在对有活跃病毒复制和炎症活动的代偿性肝硬化病人实施综合治疗时，建议将拉米夫定抗病毒治疗作为重要治疗方法之一，而且应当重视早期治疗，特别是在早期肝硬化阶段和出现失代偿倾向时及时阻止疾病进展。失代偿性肝硬化属晚期肝病，并发症多、治疗困难、预后差，有报道5年生存率仅14%，其中有病毒活跃复制的病人易发生肝功能衰竭，病死率更高。因此，根本的治疗当属肝移植。但已有多项研究证明，拉米夫定抗病毒治疗可以延缓病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率；甚至部分病人可以暂不需进行肝移植。因此实施以抗病毒治疗为主的内科综合治疗仍然不可忽视。失代偿性肝病的疗效影响因素众多，包括肝脏功能和结构损害的程度、治疗时机的把握、疗程的长短、出现耐药的早晚、病人的配合程度等。特别要强调的是，拉米夫定治疗并不能全面逆转病人原有的肝脏病理改变，长期治疗过程中可能发生病毒耐药突变而导致疗效下降，病情复发甚至加重。因此在有条件情况下对失代偿性肝硬化病人应考虑肝移植。由于终止拉米夫定治疗可能导致病情进展，因此对于肝功能失代偿或肝硬化病人不宜随意停用拉米夫定。拉米夫定治疗同时要实施护肝、对症等综合治疗；要加强定期监测和随访，以便及时处理可能出现的病情变化；要加强病人教育，争取良好配合；避免使用不必要或疗效不明的药物。（3）拟接受肝移植和肝移植后病人：为了防止肝移植后乙型肝炎复发，对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎病人，肝移植术前应给予1～3个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。肝移植术后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。研究表明，已出现拉米夫定耐药的乙型肝炎病人接受肝移植后复发率升高，在术前使用阿德福韦，且术中和术后联合使用HBIG可减少复发。因此对这类病人是否或何时实施肝移植应根据患者具体情况慎重权衡利益风险[9]。（4）儿童慢性乙型肝炎病人：拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项国际多中心的安慰剂双盲对照临床试验中[10]，用拉米夫定溶液（3mg·kg-1·d-1，最大剂量100mg/d）治疗287例2～17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换率为25%，明显高于对照组（15%）；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高（35%比15%）；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。相关研究也提示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎与成人相似，是安全、有效的[11，12]。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准，欧洲乙型肝炎共识和亚太共识也认可拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。最近我国进行的2200例拉米夫定IV期临床试验中，入选的105例12～16岁病人治疗结果显示疗效和安全性与成年病人相似[13]。因此对有抗病毒治疗指征的≥12岁（体重≥35kg）的患儿可实施拉米夫定治疗。由于国内对12岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定临床研究尚未系统进行，疗效和安全性有待确定，且拉米夫定口服溶液尚未批准在国内上市，故暂不推荐对12岁以下病人实施拉米夫定治疗。

4.

疗效评价；（1）疗效评价指标及方法：①生物化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸指标：HBV

DNA。③病毒血清学指标：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc。④组织学指标。（2）疗效评价标准：①生物化学应答：完全应答指2次监测ALT均复常（间隔1个月）；无应答指ALT未复常。值得注意的是评价生物化学应答时应排除其他药物或疾病的影响。②病毒核酸应答：完全应答按所采用的HBV

DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV

DNA载量<105拷贝/ml为完全应答；部分应答指未达完全应答标准但HBV

DNA载量下降大于2个对数级；无应答指未达上述标准。③病毒血清学应答：完全应答指HBeAg/抗-HBe血清转换；部分应答指HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答指未达上述标准。对HBeAg阴性的患者不进行病毒血清学应答评价。评价病毒血清学应答时，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。④组织学应答：指治疗前后肝脏炎症坏死和纤维化积分下降≥2。（3）综合疗效评价：①完全应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答。②部分应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清指标介于完全应答和无应答之间。③无应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答。④持续应答指病人在停止治疗后经随访仍继续维持完全应答6个月或以上。

5.

疗程：疗程至少1年。由于不同病人的治疗应答不同，因而疗程不可能完全相同，应强调疗程个体化和长期性，具体可参照如下。（1）治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效完全应答者建议至少再继续用药6个月，间隔3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。（2）治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再至少继续用药6个月，间隔3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。（3）HBeAg阴性伴HBV

DNA活跃复制的慢性乙型肝炎病人，综合疗效完全应答者疗程至少2年。（4）无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人，治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗。对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

6.

监测和随访：在治疗过程中或结束治疗后，定期监测和随访是拉米夫定治疗中不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间和内容应根据病情严重程度和变化来确定。(1)治疗过程中的监测和随访：①肝功能：包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBV

DNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV

DNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次，以后每3个月1次检测HBV

DNA载量。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前后各行肝活检1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解用药依从性，督促配合治疗和正规用药，告诫不能擅自停药。（2)治疗结束后随访：不论有否治疗应答，停药后都应定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV

DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。如随访中病情变化，应缩短随访间隔时间；如发现病情复发，可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。

7.

治疗过程中ALT升高的处理：临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高（复升）的现象，应具体分析ALT升高的原因，在动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性ALT

正常。（1)查找原因：注意有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）；有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)；有无酗酒或合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物；患者是否按规定服药；有无非正规用药甚至假药；是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，且疗程在6个月以上则应注意是否出现拉米夫定耐药突变，建议及时进行HBV

DNA载量和YMDD变异株检测，以明确诊断。（2)处理措施：治疗早期的ALT升高多发生在3个月以内，与治疗早期的继发性免疫增强有关，常提示有治疗应答，建议在继续拉米夫定治疗同时，密切观察，必要时可加强护肝和对症治疗。对于治疗过程中出现的ALT复升，建议根据不同原因和ALT复升的程度，进行相应处理；若确认有拉米夫定耐药突变，改用或联合使用阿德福韦治疗有效。目前不能得到阿德福韦治疗的病人可参考以下方法处理：无失代偿性肝病基础病人：ALT<5×ULN、HBV

DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗；ALT<5×ULN、HBV

DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，经拉米夫定继续治疗一段时间后仍无好转，建议改用或加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗；也可在严密监测下停用拉米夫定，并连续至少每月1次随访，及时发现病毒耐药突变株和野生株的交替，一旦野生株占优势，且伴有ALT升高立即实施拉米夫定再治疗。有失代偿性肝病基础病人：一旦发生耐药突变和肝炎发作，应慎重处理，原则上应继续使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生物化学指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不宜轻易停药，应采取积极保肝支持治疗，并密切观察病情变化。关于失代偿性肝硬化病人接受拉米夫定治疗发生耐药突变后出现病情加重，最近已有使用阿德福韦治疗有效的报道。一项研究中，128例失代偿性肝硬化和196例肝移植后乙型肝炎复发病人发生拉米夫定耐药突变后加用阿德福韦治疗48周后，HBV

DNA水平下降3～4

log10，同时伴随ALT水平下降和Child-Pugh积分改善[14]。因此，最近更新的美国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》指出，这类病人改用或加用阿德福韦治疗是最好的选择。

8.

停药-复发-再治疗：停药后复发是治疗慢性乙型肝炎的常见问题。经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的病人停药后复发率高，常出现HBV

DNA和ALT等指标反跳；如治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。Schiff等[15]总结拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中40例病人HBeAg血清转换后随访36.6个月（中位数）的患者持续应答率为77%，但亚洲报道的持续应答率则相对较低，为38%～73%[16-18]；1年和2年的累计复发率分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者复发率高达50%[17]。一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内（中位数4个月）[19]。因此，经拉米夫定治疗后不同应答的病人均有一定比例的复发率，复发病人的处理是临床不可回避的问题，应在停药后密切随访，对复发病人及早再治疗。文献报道，拉米夫定治疗有效的病人复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。建议对接受拉米夫定再治疗病人，加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。

鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗耐药突变发生率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗1年后HBeAg阴转、同时HBV

DNA阴转和ALT复常、未出现抗-HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上可继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和发生耐药突变的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知有停药后复发的可能性，并须按要求密切随访，如有复发应接受再治疗。对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗2年后HBV

DNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，同样应告知有停药后复发的可能性，并须按要求密切随访，如有复发应及时接受再治疗。

9.

治疗期间耐药突变的发生、临床表现和处理：有研究报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到HBV的YMDD变异株[20,

21]，我国也有类似报道[22]。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下发生的HBV

DNA聚合酶YMDD基序变异，则与耐药突变（resistant

mutation）相关，其中99%表现为YVDD或YIDD变异（rtM204V/I，曾称M552V/I）。YMDD突变常伴随另一个位点突变（rtL180M，曾称L528M），即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般来说，YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。初次拉米夫定治疗1年时YMDD突变发生率为14%～32%，2年、3年、4年发生率分别为38%、49%、66%[16,

23]。近已观察到有些拉米夫定再治疗病人发生耐药突变的时间相对提前。已有研究证实，ＹＭＤＤ变异株复制活力较野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢复为优势株。未达血清转换病人发生耐药多在停药3～4个月后突变株逐渐减少，野生株恢复为优势株。治疗期间发生YMDD突变后病人临床表现形式多样。最初表现为突破感染（breakthrough

infection），即血清HBV

DNA水平下降或阴转后继续治疗时阳转或明显上升。部分病人可无临床症状、ALT正常，类似免疫耐受；也有部分病人出现肝炎发作（hepatitis

flare），ALT水平升高，可能由于突变株激发的免疫反应所致。对临床表现轻微的病人继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但也有少数病人，特别是肝脏储备下降的病人如肝硬化及肝功能失代偿者，在继续拉米夫定治疗时病情加重，应引起临床重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明，肝脏病变基础和肝功能的代偿能力可能是重要的影响因素，应进一步加强对临床表现及治疗的研究。出现耐药突变后伴有病情加重时，建议在加强综合治疗措施同时，采取积极有效的方法，如改用或联合阿德福韦治疗。体外实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当检测出YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分病人病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余野生病毒抑制有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦、恩替卡韦（entecavir）等对YMDD变异株有抑制作用，临床治疗有效。对于拉米夫定治疗过程中发生耐药突变病人，当前欧洲肝病学会和美国肝病学会推荐的处理方法是：（1）如HBV

DNA和ALT水平低于治疗前水平，则继续使用拉米夫定；（2）无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；（3）改用阿德福韦治疗或联合阿德福韦治疗[5]。YMDD变异的检测方法较多，目前尚无推荐的标准方法，应以国家SFDA批准的为准。值得注意的是，使用拉米夫定治疗后发生的耐药突变常常突变株与野生株共生，尚无推荐的突变株定量检测方法，国外有的研究者以共生病毒中YMDD突变株>5%定义为发生了耐药突变，国内尚未制定相应标准。由于YMDD突变株的载量不同或YMDD突变株在共生病毒中所占比例不同产生的对YMDD突变的界定差异，必然影响到YMDD突变发生后对治疗应答的判断。因此，对耐药突变的诊断，包括有无突变、突变株量的多少、所占比例的大小等，是当前核苷类似物治疗中迫切需要解决的问题。

10.

联合治疗：联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一，其目标是提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究最多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案，需进一步深入研究。一个联合治疗方案是否可行，不仅取决于疗效和安全性，还应根据药品费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性如何等诸多因素进行综合评价。最近，EASL提出了在联合治疗中理想的用药3条标准[24]，即口服吸收好、有良好安全性、有限的疗程，并指出目前最能满足这些标准的药物就是核苷类似物。关于联合治疗应当强调有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价，为推荐临床实施提供依据。

拉米夫定临床应用专家组（按姓氏笔划为序）：

马亦林、万谟彬、王豪、王耀宗、王宇明、牛俊奇、邬祥惠、成军、刘克洲、任喜民、许家璋、乔光彦、陆志檬、陆玮伦、巫善明、张定凤、张玲霞、张树林、周霞秋、侯金林、姚光弼、姚集鲁、贾继东、徐道振、翁心华、斯崇文2007年美国肝病学会关于慢性乙肝的临床实践指南（摘要）2007年2月美国HEPATOLOGY杂志发表了美国肝脏病学会关于慢性乙肝的临床实践指南现摘译指南中重要的建议及部分重要图表。建议依据的证据分级见表1。

表1建议意见的证据分级

证据等级定义

I随即对照试验

II-1非随即对照试验

II-2分组或病例对照研究

II-3多时间序列，明显非对照试验

III专家、权威的意见和经验，流行病学描述

应该进行乙肝病毒感染检测的病人建议

1.以下病人应该进行乙肝病毒感染检测：出生于高度流行地区的人，男同性恋，注射过毒品的病人，透析的病人，艾滋病病毒感染者，孕妇，有乙肝家族史的人，家中有乙肝病人的人，以及和乙肝病人有过性接触的人。应当检测HBsAg和抗HBsAg，血清阴性的病人应该进行免疫接种。（I）

对于防止乙肝病毒感染个体传播乙肝病毒的建议

2.应该告知携带者关于如何防止乙肝病毒的传播。（表3）（III）

3.对于那些与携带者有性接触和生活接触的乙肝血清学标志阴性的人，应该进行乙肝病毒免疫接种.（III）

4.乙肝病毒感染母亲所生的新生儿在接生后应该接受HBIG和乙肝疫苗的接种并且之后应该完成推荐的系列接种。

5.乙肝病毒感染的高危人群，比如那些HBsAg阳性母亲所产的婴儿，护工，透析的病人，携带者的性伴侣应该检测对免疫接种的应答.（III）

•预防接种后的检测在携带者母亲所产婴儿9至15个月应该进行，在其他病人当中应该在最后一次注射后1至2个月进行。

•对于长期血透的慢性病人随访的疫苗应答检测推荐每年进行一次.（III）

6.建议乙肝病毒携带者戒酒或者限制酒精的摄入。（III）

7.对于那些仅仅抗HBc阳性和那些来自低低流行区域的没有乙肝病毒感染危险因素的人应该进行系列的乙肝病毒预防接种。（II-2）

慢性乙肝病毒感染病人初始评估建议：

8.病人的初始评估应该按照慢性乙肝病毒感染新的诊断包括病史，体格检查，实验室检测像表2所列出的那样。（III）

1.

表2慢性乙肝病毒感染病人的评估

初始评估

1.

病史和体格检查

2.

肝病，肝细胞肝癌家族史

3.

实验室检查评价肝脏疾病——包括血小板的全血细胞计数，肝功能，凝血酶原时间

4.

乙肝病毒复制的检测——e抗原/e抗体，HBVDNA

5.

除外合并其他病毒感染的检测——丙肝病毒抗体，丁肝病毒抗体（对那些来自丁肝感染高发国家的人和那些有注射毒品史的人），对那些高危人群检测艾滋病病毒抗体

6.

肝细胞肝癌筛查的检测——基线的的甲胎蛋白，高危的病人应用超声

7.

对肝病进行分级分期的肝活检检查——对那些符合慢性乙肝诊断标准的病人

不考虑治疗但建议随访的病人

e抗原阳性，HBVDNA〉2，000IU/ml并且ALT正常

•ALT每3-6个月

，如果升高则应该更频繁

•如果ALT水平在1-2倍正常值上限之间，每1-3个月复查ALT；如果年龄超过40岁，一系列检查ALT在基线水平或轻度升高则应该考虑肝活检。如果肝活检显示中/重度炎症或明显的纤维化则考虑治疗。

•如果ALT水平超过正常值上限两倍持续3-6个月并且表