抗肿瘤药外渗性皮

抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的防治进展恶性肿瘤严重威胁着人类的生命！

近20年来，我国癌症死亡率上升了29%。去年癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24%，而全球癌症死亡平均仅占总死亡构成的13%。癌症在我国居死亡原因首位，每死亡4人就有1名是癌症患者。物化因素、生物因素、“社会—心理”因素、不健康生活方式是癌症夺命4杀手。这是2006年天津市抗癌协会调查显示癌症发病率和死亡率的数字。中国每年有多少人死于癌症？2009年最新数据,180万(相当于在我们身边每1分钟就有3.5人因肿瘤而离开家人)

中国每年癌症新发病例为220万(相当于在我们身边每1分钟就有4.2人患肿瘤疾病)，

（中国全国肿瘤防治宣传周新闻发布会）癌症发病率世界卫生组织(WHO)发表《世界癌症报告》说，根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。WHO国际癌症研究中心位于法国里昂市。根据该中心的这份研究报告，目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120万人；其次是乳腺癌，每年新增大约100万名患者；随后依次是肠癌(94万人)、胃癌(87万人)、肝癌(56万人)、子宫颈癌(47万人)、食道癌(41万人)等。其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数的17.8％、10.4％和8.8％。此外，美国、意大利、澳大利亚、德国、荷兰、加拿大和法国等发达国家癌症发病率较高，而北非、南亚及东亚一些发展中国家的发病率则较低。在分析原因时，该中心指出，人口老龄化、吸烟人数增多、体育运动减少、饮食中缺少蔬菜水果等不良习惯可能进一步导致全球癌症人数猛增。中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士：

近50年来，我国癌症的发病率一直处于上升趋势，只是癌症谱有所变化，原高发的食管癌、宫颈癌、胃癌等有不同程度的下降，而肺癌、乳癌、结肠癌等发病率仍在上升，尤其是大城市和沿海发达地区有较大幅度增加，这主要是与生活方式和饮食结构等有关。

化疗严重并发症：外渗性皮肤组织损伤外渗性皮肤组织损伤的定义——为药物从血管渗漏到周围组织或静脉给药时无意中注射到组织内引起的组织损伤。抗肿瘤药渗漏到皮下组织,轻者可引起局部红肿、疼痛,重者可损伤神经、肌腱,甚至造成皮肤组织坏死、肢体功能障碍。抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的原因

药物本身的毒性患者的血管因素：反复化疗的病人易发生静脉炎、血管硬化、管壁弹性下降、静脉萎缩变细、管壁变薄、脆性增加等病变,药物易外渗。医护人员的操作技术和穿刺静脉的选择药物的毒性直接影响血管的弹性、通透性等例，碱性药物长春瑞滨（盖诺）可使血管内二氧化碳蓄积,血管内压升高,血管的通透性升高,易发生药物外渗,据报道长春瑞滨致静脉炎发生率达36·1%~89·5%[中国肿瘤临床,2000,27(7):530-531]。细胞毒性药物①通过脂溶作用破坏细胞膜,导致细胞溶解死亡,如植物碱类或鬼臼乙苷类药物(足叶乙甙）。②抗肿瘤药与组织细胞DNA结合,导致组织细胞坏死,坏死的细胞释放药物及代谢产物(如自由基等)继续破坏周围正常细胞,使损伤不断扩大,影响组织的愈合,形成慢性的损伤过程。损伤后的临床表现

按WHO的抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准,皮肤毒性分为0~Ⅳ度。

0度:皮肤无红斑;Ⅰ度:皮肤有红斑;Ⅱ度:皮肤有干性脱皮、水疱、瘙痒;Ⅲ度:皮肤有湿性脱皮、溃疡;Ⅳ度:皮肤有剥脱性皮炎、坏死。抗肿瘤药物外渗性损伤为皮肤局部毒性反应,可出现皮肤红斑,局部溃疡,以及深部结构如肌腱和关节损伤。

不同类型的药物外渗后发生组织损伤的时间亦有差异,蒽环类药物、氮芥和植物碱类药物可缓慢引起损伤;蒽环类药物外渗时经常会感到刺痛,7~10日后出现药斑、发热和疼痛,可发展成溃疡,难以自愈。有些抗肿瘤药有“回忆现象”(recallphenomenon,）即损伤治愈后其他部位再输注同种抗肿瘤药,原先部位再次出现损伤的现象),许多文献报道,一侧手臂输过丝裂霉素后,对侧手臂再次给药,原部位也可出现溃疡[bloodrev,1990,4(1)∶41-60]。根据损伤程度分类刺激剂：外渗后,可引发炎症反应、疼痛、肿胀及静脉炎,并沿静脉出现硬结、色素沉着、灼烧感、红斑或触痛;这些症状有自限性,一般不留后遗症。糜烂剂：外渗后可引起严重的组织损伤和坏死,这类药物外渗后可立即出现症状,也可在外渗后几天或几周内出现症状。一般病人先诉注射部位疼痛、灼烧感、轻微红斑、瘙痒、肿胀,随着时间的过去,红斑和疼痛加重,出现皮肤褪色、硬化,并可发展到脱屑或起疱;这类病例多数发生组织坏死、焦痂、溃疡形成,形成的溃疡为无痛性,缺少肉芽组织,几乎没有上皮细胞生长。刺激剂——烷化剂：卡氮芥、氮烯咪胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派抗代谢类药物：阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、雷替曲塞、甲氨蝶呤其他化疗药物：伊立替康、争光霉素、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、顺铂、卡铂、奥沙利铂、米托糜烂剂——

DNA限制性糜烂剂烷化剂：氮芥蒽环类：柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧基柔红霉素其他：更生霉素、丝裂霉素C非DNA限制性糜烂剂长春花碱类：长春新碱、长春花碱、长春瑞滨紫杉烷类：紫杉醇、多西紫杉醇预防据统计抗肿瘤药外渗性皮肤损伤占0·6%~6%。预防为主一项前瞻性研究，将145例白血病化疗患者随机分为2组,其中1组从化疗开始即给予预防外渗处理,另1组按常规输注,结果2组发生静脉炎、穿刺部位局部皮肤损伤和疼痛的比例存在显著性差异,预防组发生率明显减低。（钟涛,樊丽萍.白血病化疗病人静脉炎的预防性护理.黑龙江医学,2005,29(11)∶869）①各种抗肿瘤药外渗的处理指南和处理程序应书面写出,呈现在相关部门;同时处理外渗所需的材料和药品应配备于专用药柜内;制定向上级有关部门(包括医院的管理部门、法律部门及护理部)汇报外渗事件的制度。②用药前,告知病人可能出现药物渗漏的危险性,教育病人发生外渗时的症状、应对措施等相关知识。③48小时内在输液部位上方有过刺穿者不宜在此部位给药。④应用糜烂剂时,建议深静脉插管,尤其是输液时间长者(超过1小时)。⑤选择的穿刺部位远离肌腱、神经或动脉,不宜选择小的静脉,不选择有水肿或神经性功能障碍的肢体进行穿刺,也不选择静脉压力高的部位穿刺。⑥如果从外周血管给药,穿刺部位选择前臂而不是手,因为一旦发生外渗,前臂的组织和肌肉可防止药物伤及韧带、神经和骨。⑦确定穿刺针头插入静脉内;给药前用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲管至少5分钟,输药结束后再冲管。⑧告知病人,若在输液过程中出现疼痛等不适症状,立即通知护士。⑨开始给药速度要慢;病人出现不适症状,立即停止输液,护士应尽快回吸输液管,尽可能抽出外渗药物,然后拔除穿刺管,此部位不再输液,并向医师反应病情。⑩医师应立即给出治疗方案;外渗事件及治疗方案记录在病历里。抗肿瘤药外渗的治疗

刺激剂：外渗后应拔除输液管,48小时内抬高患肢,以利于血液回流,促进局部外渗药物的吸收,并进行冷敷或热敷。热敷可使血管扩张,稀释外渗药物,加快外渗药物的吸收与分散,减轻皮肤伤害;而冷敷引起静脉血管收缩,使外渗药物局限,减少渗漏,提高毒性代谢产物的降解,另外持续冷敷24~48小时,能降低局部温度及组织耗氧量,延缓局部组织的坏死速度;冷敷或热敷也可减少局部炎症反应和疼痛。糜烂剂：外渗后除了拔除输液管、抬高患肢外,还要给予相应的解毒剂,并进行冷敷或热敷,长春花碱类药物外渗应行热敷,因为动物模型证实冷敷增加溃疡发生率,而所有其他糜烂剂外渗后建议冷敷。疼痛的治疗

刺激剂和糜烂剂均可引起外渗部位疼痛,甚至剧痛;外渗局部可适当给予消炎药防治炎症反应,有疼痛者给予镇痛药治疗。局部封闭是一种有效的镇痛疗法。常用利多卡因加地塞米松局部环形封闭。利多卡因有麻醉、镇痛、轻微扩血管的作用。

Scott等认为利多卡因可能作为激肽重要的稳定剂而起阻断疼痛介导的作用;而地塞米松通过抑制前列腺素合成,具有抗炎特性和膜稳定作用,可减少炎症扩散,以及抑制炎性细胞肽的合成和阻滞磷酸脂酶A2活性的作用,中断产生疼痛的持续性神经冲动,从而发挥镇痛作用。

解毒剂的应用

抗肿瘤药渗漏后应用解毒剂的目的在于缓解症状,避免或限制溃疡形成,促进损伤恢复。迄今在这方面已做了大量动物实验,但真正能用于临床的药物还不多,且有效性还有待验证。外渗后解毒剂使用指南（化疗药物解毒剂推荐方案）蒽环类药物——1.DMSO（二甲基亚砜）局部外涂,尽可能早用;每8小时1次,共7天2.Dexrazoxane(右丙亚胺)

第1天:外渗后5小时内静脉注射1000mg/m2;第2天:静脉注射1000mg/m2;第3天静脉注射500mg/m2。3.局部冷敷丝裂霉素C——DMSO局部外涂,尽可能早用;每8小时1次,共7天氮芥——硫代硫酸钠由10%硫代硫酸钠溶液4ml+注射用水6ml配成的注射液皮下注射2ml

长春花碱类药物——透明质酸酶150~1500U皮下注射。局部热敷DMSO为一种实验室常用溶剂,有很强的组织穿透能力,还具有捕捉自由基和加速局部外渗药物清除的功能,因此很适于外敷。（局部应用DMSO的副作用为局部轻微灼烧感和特异的气味。）Langer等的小鼠实验指出,dexrazoxane能有效防治蒽环类化疗药物外渗溃疡的形成,显著好于局部应用DMSO或氢化可的松。随着研究的深入,发现dexrazoxane可特异性保护蒽环类化疗药物造成的皮肤损伤。紫杉烷类在动物模型中,紫杉醇外渗引起皮肤溃疡和坏死,证实其为一种糜烂剂。多西紫杉醇和紫杉醇外渗引起组织损伤的报道越来越多,一些报道描述多西紫杉醇外渗引起红斑、水疱、疼痛。个案报道,多西紫杉醇外渗后保守治疗4周可完全恢复。皮下注射生理盐水稀释、局部冷敷、外涂DMSO(每45分钟3次)、皮质激素或服他灵等能有效控制炎症反应。然而,局部外涂DMSO、冷敷或热敷均未见有利的效果

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