抗血管生成药物在转移性乳腺癌中的应用

抗血管生成药物在

转移性乳腺癌中的应用中国乳腺癌发病率概况中国的乳腺癌病例约为全球的15％每年新增约19万病例1乳腺癌的发病率正在快速上升过去5年内上升了近40％(2000-2005年)1在10几个大城市中，是女性发病率最高的癌症2乳腺癌的平均发病年龄远低于西方国家预后因素与西方国家不同1.EstimatesofCancerIncidenceinChinafor2000andProjectionsfor2005,YangL,etal.2.Anannualreport:CancerIncidencein35CancerRegistriesinChina,2003,ZhangSW,et.al.2009RIBBONMBC一线联合紫杉醇PFS提高一倍ORR显著提高2008AVADO2007E2100贝伐珠单抗在晚期乳腺癌的研究历程MBC一线联合多西他赛PFS/ORR提高证实E2100结果MBC一线&二线联合标准化疗方案PFS/ORR提高主要终点指标:PFS其他终点指标:ORR、OS、生活质量、安全性

未经系统性治疗的局部复发/转移性乳腺癌

N=722分层因子:

无病间期

(是否大于24个月)

转移灶数目(是否大于3个)既往接受过辅助化疗 ER状态(+/-/未知)紫杉醇a紫杉醇a+贝伐珠单抗10mg/kgq2w治疗至疾病进展*治疗至疾病进展*不允许交叉a

90mg/m2

每周一次连续3周，4周为一个周期Milleretal.NEJM2007E2100：

贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗mBC的III期研究中位随访期试验组41.6个月对照组43.5个月11.40 6 12 18 24 30 36PFS估计HR=0.483p<0.0001紫杉醇(n=354)紫杉醇+贝伐珠单抗(n=368)PFS（研究者判断）5.811.3HR=0.421p<0.0001PFS（独立审评）a5.8月1.00.80.60.40.20.0a基于90%患者的可获得的影像学档案Grayetal.JCO2009E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇PFS延长一倍患者比例，

%22%50%研究者评估独立数据审查a基线状态时存在可测量疾病的患者Klenckeetal.ASCO2008患者比例，%23%紫杉醇紫杉醇+贝伐珠单抗48%p<0.0001紫杉醇紫杉醇+贝伐珠单抗p<0.0001E2100：客观缓解率提高一倍0.80.60.40.20.01.0543630604842018241260.80.60.40.25436306048421824126*Post-hocHR=0.869(95%CI0.722–1.046)Log-rankp=0.1374紫杉醇+贝伐珠单抗组（n=368）中位生存期：26.5个月紫杉醇组（n=354）中位生存期：24.8个月OSestimateMonthsAvastinSmPC2009;CameronEJCSuppl2008;Rochedataonfile2007E2100：一年生存率提高p=0.017*74.0%81.4%E2100：不增加化疗副作用安全性良好Miles2008;Rochedataonfile2007

3/4级副反应发生率*,%紫杉醇(n=348)贝伐珠单抗+紫杉醇(n=363)3级4级3级4级感觉神经病变17.00.623.70.6疲劳

4.90.310.50.2感染+3/4级中性粒细胞减少

1.10.3

2.8

0高血压

1.4

015.40.6动脉血栓†‡00

1.11.9静脉血栓

2.32.0

2.80.3出血

0.30

1.70.6蛋白尿

00

1.91.1左心室功能衰竭†

00

1.90.3*IncludesNCIAdEERSmandatorycollectionintheAvastinpluspaclitaxelarmonlywhichdoesnotallowavalidcomparisonbetweenthetwoarms

†Eventsweredoublecountedwhereapplicable‡TwoadditionalpatientsdiedfrommyocardialinfarctionintheAvastinpluspaclitaxelarm多西他赛a

+安慰剂q3w多西他赛a+BEV7.5mg/kgq3w多西他赛a+BEV15mg/kgq3w主要终点指标:PFS其他终点指标:ORR、缓解持续事件、至治疗失败时间、OS、

安全性、生活质量所有病人均可使用BEV联合二线化疗未经系统性治疗的HER2-局部复发/转移性乳腺癌N=736

分层因子:地区先前紫杉类治疗/辅助治疗后复发的事件可测量疾病激素受体状态治疗至进展揭盲后可改用BEV

治疗

治疗至进展或揭盲a

100mg/m2，最多9个周期Milesetal.ASCO2008AVADO：

贝伐珠单抗联合多西他赛一线治疗mBC的III研究数据截止至2009年4月，中位随访期25个月8.110.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0AVADO:贝伐珠单抗+多西他赛可显著延长PFS贝伐珠单抗剂量为15mg/kg安慰剂

(n=241)贝伐珠单抗

(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.65–1.00)p值‡0.045贝伐珠单抗剂量为7.5mg/kg安慰剂

(n=241)贝伐珠单抗

(n=247)HR*(95%CI)0.67(0.54–0.83)p值‡0.0002ITT人群,审查在疾病进展前的非设计方案治疗;

*分层的HR;

‡

p值为探索性的Milesetal.SABCS2009;Abstract418.19.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0安慰剂+

多西他赛贝伐珠单抗7.5*

+多西他赛贝伐珠单抗15*

+多西他赛基线时存在可测量疾病的患者n=207n=201n=206ORR，%46.455.264.1 与安慰剂组相比的差异8.817.7 与安慰剂组相比的P值0.0739‡0.0003‡

意向性治疗人群n=241n=248n=2471年生存率，%768184与安慰剂组相比的差异4.98.5 与安慰剂组相比的P值0.198‡0.02‡ 尚处于风险的患者，n178195201*mg/kgq3w‡

探索性p值AVADO:15mg/kg组ORR与1年生存率优势显著Milesetal.SABCS2009Bevacizumab7.5mg/kgq3w+docetaxel(n=248)30.830.2Bevacizumab15mg/kgq3w+docetaxel(n=247)HR=1.03(0.79–1.33),p=0.8528*AVADOOS:总生存无明显差异1.00.80.60.40.20OSestimate0 6 12 18 24 30 36MonthsPlacebo+docetaxel(n=241)HR=1.05(0.81–1.36),p=0.7198*31.9Unstratifiedanalysis;*pvaluesareofexploratorynature多西他赛+贝伐珠单抗

7.5mg/kgq3w

n=248多西他赛+贝伐珠单抗15mg/kgq3w

n=247二线治疗

n=175二线治疗

n=172未使用贝伐珠单抗

n=99未使用贝伐珠单抗

n=119使用贝伐珠单抗

n=76使用贝伐珠单抗

n=53AVADO:后续使用Avastin治疗影响总生存期结果未经治疗的局部复发或转移性乳腺癌

N=736揭盲后开放标签的贝伐珠单抗治疗至疾病进展

n=14多西他赛+安慰剂

q3w

n=241二线治疗

n=170未使用贝伐珠单抗

n=80使用贝伐珠单抗

n=90Milesetal.SABCS2009

3/4级副反应发生率,%安慰剂+

多烯紫杉醇(n=233)Bev7.5†+

多烯紫杉醇(n=250)Bev15†

+多烯紫杉醇(n=247)所有31.335.236.4中性粒细胞减少17.219.219.8中性粒细胞减少伴发热12.015.216.6VTE

3.4

1.2

1.2高血压

1.3

0.4

3.2出血

0.9

1.2

1.2伤口愈合并发症

0.9

0.4

0.4GI穿孔

0.9

0.4

0.4CHF

0

0.8

0ATE

0.4

0

0蛋白尿

0

0

0.4RPLS

0

0

0*方案-定义;†mg/kgq3w;RPLS=可逆性喉白脑病综合症

ATE=动脉血栓栓塞事件;VTE=静脉血栓栓塞事件Miles,etal.ASCO2008(AbstractLBA1011)AVADO：

无明显特殊的副反应增加E2100&AVADO小结：

贝伐珠单抗联合紫杉类是mBC一线治疗的新突破E2100/AVADO，两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合紫杉类：疗效超越传统化疗方案延长PFS，且各亚组一致获益显著提高缓解率改善一年生存率精确抑制VEGF，无明显副作用增加卡培他滨(1000mg/m2bidd1–14)紫杉类

(多西他赛

75–100mg/m2

或

白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2q3w)以蒽环类为基础的化疗AC(doxorubicin50–60mg/m2,cyclophosphamide500–600mg/m2)EC(epirubicin90–100mg/m2,cyclophosphamide500–600mg/m2)FAC(5-FU500mg/m2,doxorubicin50mg/m2,cyclophosphamide500mg/m2)FEC(5-FU500mg/m2,epirubicin90–100mg/m2,cyclophosphamide500mg/m2)贝伐珠单抗(15mg/kgq3w)或安慰剂由研究者选择

化疗方案卡培他滨或紫杉类/蒽环类治疗至疾病进展2:1随机化

分成两个队列组卡培他滨+贝伐珠单抗卡培他滨+安慰剂紫杉类/蒽环类

+贝伐珠单抗紫杉类/蒽环类

+安慰剂Robertetal.ASCO2009RIBBON-1：贝伐珠单抗联合紫杉类/蒽环类或

卡培他滨一线治疗mBC的III期研究未经系统性治的局部复发/转移性乳腺癌N=1237分层因子:

无病间期 既往接受过辅助化疗转移灶数目 卡培他滨、紫杉类、蒽环类两个队列分别具有独立的统计学效能可选择进行二线化疗+贝伐珠单抗治疗中位随访期卡培他滨15.6个月紫杉类/蒽环类19.2个月RIBBON-1:贝伐珠单抗联合紫杉类/非紫杉类方案均显著延长PFS紫杉类或蒽环类安慰剂

(n=241)贝伐珠单抗(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.65–1.00)p值‡0.0002卡培他滨

安慰剂

(n=207)贝伐珠单抗

(n=415)HR*(95%CI)0.64(0.52–0.80)p值‡<0.0001Robertetal.JClinOncol.2009;27(15s):Abstract1005 0 6 12 18 24 30PFSestimateMonths00.20.40.60.81.0Months 0 6 12 18 24 3000.20.40.60.81.0PFSestimate8.09.25.78.6ITT人群,审查在疾病进展前的非设计方案治疗;*分层的HR;‡p值为探索性的，研究者评估安慰剂+卡培他滨(n=161)贝伐珠单抗+卡培他滨(n=325)p=0.0097a

基线状态时存在可测量疾病的患者Robertetal.ASCO2009客观缓解率，%RIBBON-1：联合治疗ORR优势明显安慰剂+紫杉类/蒽环类

(n=177)贝伐珠单抗+紫杉类/蒽环类(n=345)p=0.0054卡培他滨队列紫杉类/蒽环类队列客观缓解率，%紫杉类

(紫杉醇

90mg/m2/wkfor3of4wk;紫杉醇

175mg/m2,白蛋白结合紫杉醇260mg/m2,或多西他赛

75–100mg/m2q3w)吉西他滨(1250mg/m2onDays1and8q3w)卡培他滨(2000mg/m2Days1–14q3w)长春瑞滨(30mg/m2/wk)贝伐珠单抗或安慰剂(15mg/kgq3wor10mg/kgq2w，根据化疗方案决定)研究者决定的

化疗方案紫杉类

或吉西他滨或卡培他滨或长春瑞滨既往接受过治疗的转移性乳腺癌

(n=684)分层因素：

研究者决定的化疗药物

转移性乳腺癌确证到首次PD的间隔时间

ER和PR状态

化疗

+

贝伐珠单抗化疗

+

安慰剂持续治疗直到PD2:1随机化RIBBON-2：

贝伐珠单抗联合标准化疗二线治疗mBC入组期2006年2月至2008年6月本次分析研究数据截止至2009年3月31日主要终点：研究者评价的PFS次要终点：OS、PFS（各化疗队列）、ORR、客观缓解持续时间、1年生存率、安全性Brufskyetal.SABCS2009中位PFS,7.2个月vs.5.1个月HR=0.78,p=0.0072BrufskyA.SABCS2009.RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组PFS显著延长亚组(n)HR(95%CI)全部患者(684)0.78(0.64–0.93)年龄，岁

<65(539)0.82(0.66–1.00)

>65(145)0.58(0.38–0.88)从诊断mBC到一线治疗后进展的间期，月

<6(192)0.67(0.47–0.97)

>6(492)0.81(0.66–1.01)转移灶的数量，个

<3(374)0.76(0.59–0.98)

>3(310)0.74(0.56–0.98)内脏侵犯是(500)0.77(0.62–0.96)否(184)0.74(0.50–1.07)仅存在骨转移灶是(50)0.65(0.30–1.43)否(634)0.75(0.62–0.91)激素受体状态阳性(494)0.89(0.71–1.10)阴性(190)

0.53(0.37–0.75)既往接受过蒽环类和紫杉类治疗是(317)0.70(0.53–0.92)否(367)0.80(0.62–1.03)以往接受过激素治疗转移性疾病是(375)0.87(0.68–1.12)否(309)0.63(0.47–0.84)RiveraRRetal.ASCO2010Abst1021.RIBBON-2：各亚组PFS获益一致RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组缓解率*较高*仅包换在基线时存在可测量疾病的患者**根据事先定义的a=0.01水平无显著性差异；缓解持续时间：实验组7.3个月vs.对照组7.5个月ORR=39.5%ORR=29.6%p=0.0193**Brufskyetal.SABCS2009RIBBON系列：安全性与既往研究保持一致患者比例，%E2100:贝伐珠单抗+每周紫杉醇AVADO:贝伐珠单抗+多西他赛RIBBON-1:贝伐珠单抗+卡培他滨RIBBON-1:贝伐珠单抗+紫杉类RIBBON-1:贝伐珠单抗+蒽环类为基础的化疗NR1NR1=RIBBON-1研究中未报告动脉血栓栓塞事件NR2=RIBBON-2研究中未报告静脉血栓栓塞事件Miles.EJCSuppl2008;Miles,etal.SABCS2009;Robert,etal.ASCO2009;Brufsky,etal.SABCS2009.≥3级特定的不良事件RIBBON-2:贝伐珠单抗+二线化疗

（紫杉类/卡培他滨/吉西他滨/长春瑞滨）NR2RIBBON系列小结：

贝伐珠单抗联合标准化疗是mBC治疗的新突破RIBBON系列研究证实：贝伐珠单抗与标准化疗方案（紫杉类/非紫杉类）联合，

均能延长PFS，且各亚组一致获益显著提高缓解率贝伐珠单抗精确抑制VEGF，与标准化疗联合，均有良好

的安全性贝伐珠单抗用于二线治疗，仍能取得临床获益ATHENA:全球安全性IV期研究紫杉类方案随机化Her2阴性

未经治疗的

晚期乳腺癌

(n=2,300)紫杉类方案＋Avastin10mg/kgq2w或15mg/kgq3w主要终点：AE发生率/与Avastin有关的SAE次要终点：生存时间、TTP选用的紫杉醇方案为：Taxol80mg/m2qw×3，4周为一周期或Taxotere75mg/m2d1，Q3w,

周期数不限Avastin持续治疗至疾病进展ATHENA人群特征分类全球数据N=2251中国数据N=202性别男性12(0.5%)-女性2239(99.5%)202(100%)种族高加索人1845(82.0%)-Afro-caribbean16(0.7%)-亚洲人272(12.1%)202(100%)西班牙人77(3.4%)-其他41(1.8%)-年龄中位年龄(岁)5348最小年龄－最大年龄21-9322-74ATHENA--疗效（ORR）分类全球数据N=2251中国数据N=202肿瘤评估未进行126(5.6%)8(4.0%)进行过一次肿瘤评估的患者中达到的最佳疗效（％）进行评估的患者数2125(94.4%)194(96.0%)完全缓解179(8.4%)9(4.6%)部分缓解991(46.6%)127(65.5%)疾病稳定744(35.0%)50(25.8%)疾病进展206(9.7%)8(4.1%)无法评估5(0.2%)-疾病进展的患者数1316(58.49%)67(33.17%)数据被截尾的患者数*934(41.51%)135(66.83%)*分析时疾病没有进展的患者（包括疾病进展前死亡的患者），以贝伐珠单抗末次治疗日期为截尾ORR:70.1%临床获益率：95.9%ATHENA--疗效（TTP）分类全球数据N=2251中国数据N=202ITT人群N=2251N=202中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)8.5(8.0-9.1)符合研究设计人群（PP）N=2218N=201中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)8.5(8.0-9.1)中位随访时间（月）12.77.7ATHENA--安全性分类全球数据N=2251中国数据N=202至少发生过一次特别关注的不良事件的患者数1488(66.1%)111(55.0%)其他出血960(42.6%)76(37.6%)高血压6