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PAGEPAGE22GCP培训教程国家食品药品监督管理局培训中心临床研究：概述挑战、机遇和解决办法在提高治疗人类疾病的能力方面充满机遇国际上普遍缺乏能够利用这种机遇、受过培训的临床研究者本课程的目标为临床研究者提供所需工具建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界联系起来1999阿根廷（布宜诺斯艾利斯）巴西(圣保罗)智利(圣地亚哥）委内瑞拉(加拉加斯，巴基西梅托)小结前所未有的机遇需要特殊的训练和练习，以利用这些机遇临床研究临床研究是一门相对较新的学科20世纪50察，而非实验研究的结果1948年，英国医学研究理事会（BritishMRC)发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效1951年，美国宾西法尼亚大学的RobertAustrian发表了美国效巨大的"分离"行这类研究的研究者人数有所减少眼点离开了以病人为基点的临床研究重要的"结合"以测量指标为基础的临床研究（新技术的作用）循证医学的兴起，其发展有赖于设计良好的临床研究（以病人为基点）生物医学研究研究涉及诊断oo预防治疗人类疾病正常的生长发育生物医学研究流程基础研究的类型体外研究(人体细胞或亚细胞水平)流行病学研究的类型观察性研究：研究者对受试者不进行治疗干预临床研究的类型人类疾病新的诊断方法的研究临床试验：受试者接受全新的治疗干预治疗临床研究的领域疾病的处理新的诊断和治疗方法的试验试验用药品的临床试验(I–IV期)病人的依从性临床研究的领域评价生活质量对工作效率和社会资源利用的影响寻找准确的预后指标开发新技术临床研究的基本原则为什么一个临床医生应承担临床研究工作?为了改善个体和人群的医疗保健增加医学知识的积累o 扩充医生的知识库及专业技能有关临床研究项目的问题试验所依据的假设是否合理？以往的体外研究结果是否支持该假设？人体的药动学和药效学间的关系是否已确立？对试验涉及的疾病，已知的治疗是什么？试验设计是否合理，能否确定疗效?试验入选标准是否明确？主要和次要终点是否明确、适当？样本量是否充分?是否有统计分析计划？总结认识临床研究的范畴有了很大扩展(从方法学的试验到疗效评价的试验;从生活质量的评价到疾病调控)对临床研究的伦理和责任已经有明确的指导原则临床研究:相关国际法规的发展历程20世纪初叶的医学在美国药品在一个个城市的"药品表演会"上做广告和销售 这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择对安全性或疗效没有控制上市前不需要验证食品与药品管理局(FDA)的诞生1906年，UptonSinclair出版了一本名为“丛林”的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境。公众到美国国会群起抗议示威1906年，通过"完全食品与药物法"，食品与药品管理局(FDA)诞生要求每种药物的标签必须准确，未要求检测安全性1938年"美国食品、药物和化妆品法"1937年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇的，名为抗链球菌奇药（strepelixir）的药物，美国有100多人死亡。国会通过了一项名为"食品、药物和化妆品法"的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据第二次世界大战期间纳粹的实验数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验实施饥饿实验以观察饥饿的症状纳粹实验的特征实施前未获得参加者的同意导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡对参加者未带来任何益处缺乏足够的科学依据减压实验，杀死了一名囚犯 在一名集中营囚犯身上诱导低温1947年的纽伦堡审判骇人听闻的纳粹实验暴露给公众23名纳粹医生受到了战争罪行的审判 一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验 纳粹医生KarlBrandt给腿部留下的伤疤 判处死刑1948年颁布了纽伦堡法典目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现受试者的参加必须出于自愿(知情同意)实验的进行必须有强有力的科学依据不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害(donoharm）在试验进行中的任何时间受试者有权退出反应停的悲剧1950～1960年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先天发育异常他们的母亲在妊♘时服用了酞胺哌啶酮(反应停)在300个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用。消费者对此事件的关注影响到美国国会，在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对新药物的批准制订了更严格的安全与疗效方面的要求。 反应停(酞胺哌啶酮)在1954年WHO由于在妊♘期服用酞胺哌啶酮导做为催眠药物注册 的先天畸形世界医学协会赫尔辛基宣言1964年，芬兰最著名的生物医学研究的国际管理规范规定了在人体进行研究的基本原则和依据提出了以下概念:oo书面知情同意1975年在东京，1983年在意大利，1989年在香港，1996年在南非，2001年在爱丁堡曾对内容做了多次修订在美国科学研究的不当行为案例Willowbrook州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)(1963)Tuskegee试验:阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(1930–1970)1977年，美国FDA颁布了联邦管理法典针对在美国进行的临床研究的管理法规提出了"临床试验质量管理规范(GCP)"和"数据完整性"的概念1978年,Belmont报告1974试者审核临床研究的伦理原则:自主性受益性公正性WHO生物医学研究国际伦理指导原则日内瓦，1993年15项指导原则，涉及广泛，包括:受试者知情同意选择研究对象资料的保密意外伤害的补偿伦理委员会的工作程序申办者及所在国的义务来自不同国家的150名代表审核了这份文件（包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等）为发展中国家如何进行临床研究提出建议国际协调会议(ICH)–1996年统一的标准，以促进相互间接受临床研究的结果澳大利亚、北欧国家和世界卫生组织(WHO)ICHGCP涵盖了以下三个方面的内容:保护受试者试验的科学性数据完整真实性在人体中使用研究药物的管理规定:临床研究的管理规定年 规定1906 完全食品与药物法FDA19381947196219641977197819901993

美国食品、药物和化妆品法纽伦堡法典Kefauver-Harris赫尔辛基宣言FDABelmont报告ICH和GCPs的开创国际生物医学研究伦理指导原则1996 GCP生效国际管理法规对临床研究的影响50年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量减少了科学研究中的不当行为统一了相关的法规，从而促进了临床研究的全球化进程质量阿司匹林FelixHoffman1900 青霉素AlexanderFleming1941总结在1906年以前对药品没有相关法规纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究纽伦堡法典确立了人体研究需有受试者知情同意的概念赫尔辛基宣言提出了研究方案获得独立的伦理委员会批准的概念FDA提出了临床试验质量管理规范的概念ICH提供了临床研究中的全球性指导原则Videographics–PD729–CamilleGibat"Session1HarvardMedical"ppt97(5/24/0012:00pm)ICHGCP指导原则概述ICHGCP指导原则概述ICH会议Step4(1996年53（美国、欧盟和日本建议通过ICHGCP指导原则Step5(1997年1ICHGCP指导原则的最终版本ICHGCP指导原则CPMP/ICH/135/95,1997年1月–最近版oCPMP/768/97,指导原则注意事项–1997年9月8日ICHGCP指导原则概述–内容术语表(第1部分)GCP的基本原则(第2部分)机构审查委员会和独立的伦理委员会(第3部分)45临床试验方案及方案的修订(第6部分)研究者手册(第7部分)基本文件(第8部分)ICH–GCP的基本原则试验质量管理规范和当地的法规相符合会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验和科学的利益之上第四：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验第五：临床试验须具备科学性并在试验方案中详细明确描述会（IRB/EC)的批准或支持的意见第七：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任培训和有以往工作的经历第九：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意地报告、解释和核实第十一：按照有关保护隐私和保密的规定，可以辨别受试者身份的记录应妥善保密(GMP)相符合；其使用应与被批准的试验方案一致总结ICHGCP全球进行临床研究的通用语言ICHGCP指导原则的最新版本:发布时间–1997年117日附录:指导原则注意事项(1997年9月8日发布)机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(IEC)符合伦理的临床研究的历史基础涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以完善的实验室研究和动物实验为基础人体研究的方案需要由适当和独立的委员会(IRB/IEC)进行审议、评价和指导有医学资格的研究人员身上受试者所要求的权利必须受到尊重如果风险不可预知，应避免该试验，如果风险大于获益，应中止该试验研究者应保证任何发表之结果的正确性不应发表不符合伦理规范的研究结果在人体试验中，研究的目的应与受试者潜在的风险相对应分析(风险/效益比应该是获益大于风险)每一项试验均应仔细比较对受试者的预期的风险和其获益对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益一般原则赫尔辛基宣言将IRB/IEC定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件IRB/IEC的目的在于:ooo保护申办机构的权利已获得IRB/IEC批准的研究方案将保证:所申请的研究把对受试者的潜在危险减少到了最低限度与研究可能得到的科学知识的重要性和意义相比，受试者的风险必须是合乎情理的个体的价值挑选受试者应该公平承担试验的负担获得有效的书面知情同意书并有记录知情同意是一个过程，而不只是一个签名有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性供申办者或管理机构在需要时可审阅资料有恰当的安全措施保护可能的弱势群体(妊♘妇女、未出生的胎儿、儿童、精神障碍者等)研究者的义务临床试验研究实际上是研究者和受试者之间的合作。双方的权利均应明确试验设计应尽可能使受试者的风险和压力最小必须制定规定确保对受试者的全程关心在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益冲突时，研究者有责任中止试验研究者有责任及时向IRB/IEC、申办者以及在某些情况下直接向管理机构报告不良事件心IRB/IEC（伦理委员会）:结构和成员成员至少由5人组成(增加成员常常是合适的)由背景不同的人员组成应有足够的科学专家来恰当地评价试验中通常进行的研究活动应由当地不同性别、不同种族和不同文化背景的成员组成注意：上述多样性并不是在每个国家都需要。如果是在美国IND（新药临床试验研究，则多样性就是一种法规的要求动应至少有一名成员具有科学领域的专长应至少有一人其专长是非科学领域的至少有一人不是受雇于研究所在机构或该机构的附属单位（参与IRB/IEC工作除外可增加与研究相关的特殊领域的人员神职人员、律师、社会工作者、普通人IRB/IEC（伦理委员会）:特殊问题的讨论利益冲突o贯穿试验审评的全过程（从最初申请到其后的不断审核IRB/IEC向其提供信息时除外n特殊专家的意见wIRB/IEC可以根据自己的判断，邀请在特殊领域有专长的个人帮助其评价超出IRB成员专业知识的问题，或提供补充意见w顾问专家不参与IRB/IEC的投票IRB/IEC（伦理委员会）:对研究的责任他们对临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。对以知情同意书的方式传达给可能受试者的书面信息，IRB/IEC可以批准或要求修改（以获得批准）除非伦理委员会认为方案给受试者带来的危险微不足道，而特别取消这一要求IRB/IEC（伦理委员会）责任IRB/IEC有责任向研究者和研究机构以书面形式准或要求修改所提交的研究活动的决定认为方案给受试者带来的危险微不足道，而特别取消这一要求委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。IRB/IEC一步提供资料IRB研究者提供对研究进程和不良事件的书面报告IRB际情况对IRB/IEC，研究者应了解什么IRB/IEC主席及其办公室名称和地址（或IRB/IEC联系方式的信息）IRB/IEC审评会的时间表伦理委员会对研究者所应提交文件的要求以及伦理委员会的申报指南ICHGCP（要求有该文件）小结IRB/IEC办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行IRB/IEC也是人体研究的伦理问题的"实验场"基因研究/基因治疗o安慰剂与活性药物对照试验o新技术的应用定义步骤特殊情况知情同意的内容5知情同意定义步骤特殊情况文件保存知情同意的定义:ICHGCP1.28知情同意被定义为一个过程，个人通过这个过程在了解了决定参与试验所需的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项实验的意愿知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书进行证明受试者的知情同意在获取并记录知情同意时,研究者必须遵守相关法规的要求，按照GCP及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做知情同意书在试验开始前,研究者必须获得伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料修订的知情同意书需要再次的批准和再次的"同意"知情同意的过程目的是将研究者拥有的信息传达给受试者或他或她的合法代表。使受试者清楚了解风险获益受试者的义务阅读和签署同意书不能确保理解受试者必须被当作自主行为人对待必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫知情同意必须在任何研究相关步骤开始前获得知情同意不得包含任何放弃受试者合法权利的文字提供受试者充分的信息给受试者提供考虑选择的机会回答疑问保证充分理解获得自愿同意提供进行中的信息提供受试者同意参加的文件证据知情同意书必须获得IRB/IEC的批准研究者对获得同意负有最终的责任知情同意书不需要一定有研究者连署知情同意书必须由进行谈话的人连署所有口头和书面信息必须能被受试者理解用受试者流利的语言医学术语须用通俗语言表述提供给受试者知情同意书的副本如果需要修改知情同意书，需要再次得到批准和受试者的签字特殊情况试验对受试者没有可预期的直接临床获益时，应在可亲自表示同意并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，可在受试者可接受的合法代表的同意下施行，即受试者的风险非常低伦理委员会已书面批准该试验在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时应征得可接受的合法代表（如在场）的同意如果无法找到可接受的合法代表，但若是符合受试者的最大临床处，则该受试者仍然可以入选其后，必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书当受试者只能在其代表的同意下参与试验(例如儿童或严重痴呆者)时应按该受试者能理解的程度告知其试验内容如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期受试者及其代表不识字在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场在受试者口头同意参加试验后，如能签名，他和/或代表应在知情上签署姓名和日期知情同意书的内容试验包含研究的成份试验的目的随机的可能性试验中的实验性部分可能的风险可预期的获益可以选择的其他方法发生伤害事件时可以获得的赔偿给受试者的任何报酬（如提供）任何可预期的开支（如需要）应说明受试者参加试验是自愿的并可以在任何时间退出试验可以直接接触受试者医学资料的人员有哪些为受试者的个人信息保密一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代表须了解信息或在紧急情况下的联系人受试者可能终止试验的原因预计的试验时间参加试验大约的人数受试者理解并同意研究中所收集的其资料将成为试验分析和报告的一部分不会单独指认某一受试者，即使受试者退出试验，其资料仍将被使用文件的保存每种版本的知情同意书的原件应与其批文一起保存在试验文件夹中已签字的知情同意书应和受试者的试验材料或医疗记录存放在一起妥善存ICH小结定义步骤特殊情况知情同意的内容文件保存6要点他价值全球范围内整合临床开发的需要严格的管理法规新的治疗模式与临床实践相结合：基本要素了解人类疾病的机制和病因是建立新的治疗方法的基础药品的开发是个综合的过程，其目的是证实药品的有效性、安全性和其他价值医学领域的治疗创新有三种:药品和生物制品医疗器械手术方法药物发明时间表药品开发面临的挑战创新与时间的矛盾整合全球临床开发的需要药物经济学严格的法规不被生物医学专业人士和普通大众清楚了解全球药物市场药品*的发明国,1975–1994以研发为基础的制药公司*和其他美国工业部门研发占销售额百分比的比较*"以研发为基础的制药公司":根据PhRMA的统计,仅包括处方药物的销售和处方药物的研发费用**"药品和医用产品":根据McGraw-Hill公司S&P'sCompustat的统计分类,包括在"药品和医用产品"分类下公司的总销售额和研发费用新药开发每10,000个合成分子中只有1个进入市场研究开发每一个新分子需要12年每一个新分子的研究和开发需耗资$300,000,0003,000名以上受试者参与药品批准上市前的试验研究新药开发的分期从分子合成到药品被批准的时间临床前期研究实验毒理学性作为进入人体试验前申请"在研药物(IND)"和"首次用于人体"的基础申报的阶段表在药品开发的某些时刻，药政管理部门的审查必不可缺，必须提供关键的申报文件药品开发的自然过程产品数量期研究最典型的研究：人体药理学在人体的首次试验(健康志愿者)提供有关安全性的初步评价描述该药物的药代动力学和药效动力学特点I1/3的化合物被淘汰期研究最典型的研究：治疗探索评价短期的药物安全性通常是安慰剂对照研究治疗探索性研究期研究最典型的研究：治疗确证大规模、决定性临床试验，用