内科学教学课件：CLL的规范化诊治及治疗进展

CLL的规范化诊治及治疗进展

--基于(2018)《中国CLL/SLL的诊治指南》

•慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)：是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）:与CLL是同一种疾病的不同表现。临床特征：①淋巴结和/或肝脾肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/LCLL与SLL的主要区别是前者主要累及外周血和骨髓，而后者主要累及淋巴结和骨髓中华血液学杂志.2018，39（5）：353CLL诊断的3项标准：外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%典型的流式细胞学免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）2017版WHO肿瘤分类：外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L时，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL国内专家：排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，应诊断为CLL限定为流式细胞学检测的免疫表型，增加CD200MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79βWeakStrongB-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79α,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79β±

<5x109/L淋巴结脾/肝肿大5x109/L单克隆B淋巴细胞*NoYesMBLSLLCLL*sIg(dim),CD5+,CD19+,CD23+,CD20(weak)骨髓浸润所致的血细胞减少Yes注：a：5个淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾（体检触及）。MBC：单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准分期定义Binet分期

BinetAMBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3个淋巴区域aBinetBMBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3个淋巴区域BinetCMBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期

Rai0仅MBC≥5×109/LRaiⅠMBC≥5×109/L+淋巴结肿大RaiⅡMBC≥5×109/L+肝和（或）脾肿大±淋巴结肿大RaiⅢMBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴结/肝/脾肿大RaiⅣMBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴结/肝/脾肿大疾病进展存在异质性，Rai和Binet分期系统不能预测疾病进展的速度HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:279-84.根据Binet分期CLL患者的总生存期根据Rai分期CLL患者的总生存期临床分期系统是评估CLL患者的主要依据：低危患者(Rai0,BinetA)中位生存期接近15年，中危患者(RaiⅠ或Ⅱ,BinetB)中位生存期5-7年，而多数高危患者(RaiⅢ或Ⅳ,BinetC)预期寿命不足3-4年但临床分期系统不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度，因此需要新的预后标志免疫球蛋白重链基因可变区（IGHV）突变状态及片段使用染色体异常：推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析FISH检测del(13q)、+12、del(11q)（ATM基因缺失）、del(17p)（TP53基因缺失）基因突变推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1[含非编码区]、SF3B1、BIRC3等基因预后标志：CD38及CD49d表达明确IGHV突变状态和片段使用与预后的关系IGHV非突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差TP53亚克隆突变同样具有不良预后意义TP53基因突变无论是主克隆突变或亚克隆突变均具有不良预后意义新增CLL国际预后指数(CLL-IPI)CLL国际预后指数(CLL-IPI)通过纳入TP53缺失和/或突变、IGHV突变状态、β2-MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组DöhnerH,etal.NEnglJMed2000;343:1910ChromosomalParameterPrevalence,%*

(N=325)MedianSurvival,yrsAbnormalityDeletionof17p(p53)72.70Deletionof11q176.58Trisomyofchromosome12149.50Deletionof13q(single)3611.00Normalkaryotype189.25*Basedonregressionanalysis.13qdeletionassoleabnormality17pdeletionNormalTrisomy12q11qdeletionMonths%Surviving01224364860728498108132156180100804020060DöhnerH,etal.NEnglJMed.2000;343:1910del(17p)32月del(11q)79月+12114月del(13q)133月Normal111月分数42211危险组分数患者数(%)5年生存(%)HR(95%CI)P低危0-1340(29)93.2中危2-3464(39)79.43.5(2.5-4.8)<0.001高危4-6326(27)63.61.9(1.5-2.3)<0.001极高危7-1062(5)23.33.6(2.6-4.8)<0.001International

CLL-IPI

workinggroup.LancetOncol.2016,17:779变量负面因素系数HRTP53(17p)缺失和/或突变1.4424.2IGHV状态未突变0.9412.62MG,mg/L>3.50.6652.0临床分期BinetB/C或RaiⅠ-Ⅳ0.4991.6年龄>65岁0.5551.7TheInternationalCLL-IPIworkinggroup*2016International

CLL-IPI

workinggroup.LancetOncol.2016,17:7791.进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。2．巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾肿大。3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗：不符合治疗指征的患者，每2～6个月随访：

随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。

①病史和体格检查：特别是淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾大小)；②体能状态：ECOG和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析(CpG刺激)；⑧HBV检测；⑨FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，检测TP53、IGHV、等基因突变，因TP53亚克隆突变同样具有显著的不良预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做)；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时)；妊娠筛查(育龄期妇女，拟采用放化疗时)；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等；PET-CT检查(怀疑Richter转化时)。推荐治疗前开展二代测序检测基因突变，帮助判断预后和指导治疗怀疑发生Richter转化时推荐进行PET-CT检查治疗前(包括复发患者治疗前)必须对患者进行全面评估。评估的内容包括：

年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS≤6分）的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。del(17p)/TP53缺失/突变评估身体状态否评估身体状态是年龄<65岁年龄≥65岁氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）苯达莫司汀±RTX（BR）其他推荐：①氟达拉滨±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。

IGHV无突变患者可以考虑伊布替尼优先推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼欠佳良好其他推荐：①RTX；②苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX。优先推荐：①临床试验；②伊布替尼欠佳良好其他推荐：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。③RTX④苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX优先推荐：①临床试验；②伊布替尼其他推荐：①大剂量甲泼泥龙（HDMP）±RTX；②调整的Hyper-CVAD±RTX；③氟达拉滨＋环磷酰胺（FC）±RTX；④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑异基因造血干细胞移植。染色体复杂核型异常建议参照del(17p)/TP53基因突变的治疗方案推荐。根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。CLL8Updatedresultsofthe3rdanalysis中位随访时间:5.9yrs817例

有治疗指证初治fitness患者(CIRS≤6,肌酐清除率≥70mL/min)RFCRFC6coursesFollow-upDemographicssimilarbetween2treatmentarms氟达拉滨：25mg/m2ivd1-3环磷酰胺：250mg/m2ivd1-3利妥昔单抗：375mg/m2d11st疗程，500mg/m2d12nd-6th

疗程HallekM,etal.Lancet.2010;376:1164PtsatRisk,nIGHVmutatedIGHVunmutatedand/ordel(11q)del(17p)10080IGHVmutated60IGHVunmutatedand/ordel(11q)200P<0.0001del(17p)0

1224364860728496108

120Mos9086736340152339151591251031001197170147122593017136514RossiD,etal.Blood.2015;126:192140初治患者，活跃期CLL不伴有del（17p），体能情况良好（CIRS≤6，肌酐清除率≥70mL/min）N=561主要终点：PFS次要终点：OS，采用EORTC-C30问卷评估的健康相关生活质量，安全性GCLLSG主持的全球、随机III期研究随访至疾病进展，在GCLLSG注册资料库中长期观察FCR组氟达拉滨25mg/m2IV第1-3天+环磷酰胺250mg/m2第1-3天+利妥昔单抗375mg/m2IV第一轮，第0天；500mgmg/m2IV第2-6轮第1天N=282BR组苯达莫司汀90mg/m2IV第1-2天+利妥昔单抗375mg/m2IV第一轮，第0天；500mgmg/m2IV第2-6轮第1天N=279EichhorstB,etal.LancetOncol.2016;17:928EichhorstB,etal.LancetOncol.2016;17:928EichhorstB,etal.LancetOncol.2016;17:928BurgerJ,etal.Abstractreleasedate:May17,2018EHALearningCenter.Jun15,2018;214817Abstractreleasedate:May17,2018EHALearningCenter.BurgerJ.Jun15,2018;214817.伊布替尼单药治疗中位PFS未达到，苯丁酸氮芥中位PFS15个月，4年PFS为74%vs16%，伊布替尼显著延长患者PFS，且疾病进展或死亡风险下降86%。Resonate2研究：一项国际多中心开放性随机Ⅲ期研究，纳入269例≥65岁初治CLL/SLL患者，随机接受伊布替尼420mg口服每日一次，持续治疗或苯丁酸氮芥标准治疗0.5mg/kg,每个周期的第1、15天，延长随访至4年。PFSOSRESONATE-2研究4年随访4年PFS74%15月P＜0.001伊布替尼苯丁酸氮芥中位PFS41%（54例）患者从苯丁酸氮芥组交叉至伊布替尼组BurgerJ,etal.Abstractreleasedate:May17,2018EHALearningCenter.Jun15,2018;214817伊布替尼治疗11q-患者的4年PFS为79%，苯丁酸氮芥的4年PFS为0%，中位PFS为9个月。伊布替尼显著改善11q-患者不良生存预后RESONATE2研究：纳入269例患者，中位年龄73岁，70%患者≥70岁，随机接受伊布替尼治疗或苯丁酸氮芥治疗，中位随访18.4个月，延长随访至4年(最长55个月)11q-RESONATE24年随访4年PFS79％9月伊布替尼治疗苯丁酸氮芥治疗PFSOS伊布替尼4年PFS无11q-患者PFS为72%伊布替尼4年PFS11q-患者PFS为79%中位PFS月PFS%伊布替尼无11q-伊布替尼11q-苯丁酸氮芥无11q-苯丁酸氮芥11q-初治11q-患者BurgerJ,etal.Abstractreleasedate:May17,2018EHALearningCenter.Jun15,2018;214817伊布替尼治疗IGHV未突变的4年PFS为75%2，苯西酸氮芥组治疗IGHV未突变4年PFS为4%，中位PFS仅为9个月，伊布替尼显著改善IGHV未突变患者不良生存预后RESONATE2研究：纳入269例患者，中位年龄73岁，70%患者≥70岁，随机接受伊布替尼治疗或苯丁酸氮芥治疗，中位随访18.4个月，延长随访至4年(最长55个月)4年PFS75%9月伊布替尼治疗苯丁酸氮芥治疗RESONATE-24年随访PFSOSIGHV未突变伊布替尼治疗IGHV突变4年PFS

79%中位PFS初治IGHV未突变伊布替尼治疗IGHV未突变4年PFS

75%苯丁酸氮芥治疗IGHV突变月PFS%苯丁酸氮芥治疗IGHV未突变任意级别AEs3-4级AEs伊布替尼组不良事件发生率多为1-2级，与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼组≥3级不良事件发生率更低RESONATE-2研究18.4月随访血液学非血液学≤10%伊布替尼组3-4级不良事件BurgerJANEnglJMed.2015Dec17;373(25)：2425-37.SupplementaryAppendixO’BrienSM,etal.Blood.2018;131:1910-1919.O’BrienSM,etal.Blood.2018;131:1910-1919.AhnIE,etal.Blood.2018;131(21):2357-2366.Woyac