白血病101的课件

课时：3课时讲授目的和要求1.掌握急、慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念讲授主要内容概述病因与发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗预后思考题白细胞起源全能干细胞（受精卵）→亚全能干细胞（胚胎干细胞）→多能造血干细胞（PHSC）定向多能造血干细胞（HSC）→定向单能干细胞（祖细胞）→成熟非增殖血细胞骨髓造血基本规律祖细胞原始*细胞幼稚*细胞成熟*细胞1.粒系祖细胞原始粒细胞早幼粒中幼粒（中性、嗜酸性、嗜碱性）晚幼粒（中性、嗜酸性、嗜碱性）2.淋巴系祖细胞原始粒细胞幼稚粒细胞淋巴细胞3.单核细胞祖细胞原始单核细胞幼稚单核细胞单核细胞4.浆细胞祖细胞原始浆细胞幼稚浆细胞浆细胞白细胞分类血液中的白细胞有五种，按照体积从小到大是：淋巴细胞嗜碱粒细胞中性粒细胞单核细胞嗜酸细胞淋巴细胞嗜酸细胞嗜碱粒细胞

单核细胞中性粒细胞

第一节概述1.白血病(1eukemia)是一种造血系统的恶性肿瘤。是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻、而停滞在细胞发育的不同阶段。2.白细胞某一系列细胞异常肿瘤性增生,并在骨髓、肝、脾、淋巴结等脏器广泛浸润，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞与血小板数量减少，导致贫血、出血、感染和浸润等征象。白血病患儿发病情况白血病在我国的年发病率约为2.76／10万，明显低于欧美国家。国内各年龄组肿瘤的死亡率统计，白血病占第6位(男性)和第8位(女性)；在35岁以下的人群中占第一位。病因和发病机制尚未阐明，现认为人类白血病的发生与物理、化学和生物等因素有关。其中病毒的致病作用尤引人注目。一、生物因素已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，为一种C型RNA逆转录病毒，可通过逆转录酶的作用将肿瘤信息转录并整合到宿主细胞的DNA内，并进行复制。现已从人类T细胞白血病细胞中分离出一种逆转录病毒，称人类T细胞白血病病毒(HTLV)。一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病。二、物理因素已证实电离辐射可引起白血病，其作用与放射剂量大小及放射部位有关，1945年日本广岛和长崎原子弹爆炸后，幸存者中白血病的发病率比未遭受辐射地区高数十倍。强直性脊柱炎患者放射治疗后，这些患者中白血病患病率明显增高。而小剂量放射接触能否致白血病尚不肯定。三、化学因素许多能引起骨髓毒性的化学物质及药物都有致白血病的可能，已发现的有苯、氯霉素、磺胺、保泰松、乙双吗啉(治疗银屑病，是一种极强的致畸变的物质）、抗癌药尤其是烷化剂以及其他细胞毒药物。四、遗传因素1.家族性白血病约占白血病的7‰。某些遗传性疾病和免疫缺陷性疾病患者易发生白血病，如先天性全血细胞减少症、先天性血管扩张红斑症等患者白血病发病率也都较高。现认为染色体异常，癌基因突变、活化和抑癌基因失活等是白血病发病的重要机制。2.白血病发病比较复杂，很可能是多种致病因素的作用引起某些基因的突变，致使白血病细胞株形成，通过不断增殖最终发病。免疫功能缺陷与白血病的发生有一定关系。五、其他血液病某些血液病最终可能发展为白血病，如：1.骨髓增生异常综合征2.淋巴瘤3.多发性骨髓瘤4.阵发性睡眠性血红蛋白尿症发病机制白血病发生至少两个阶段：（1）.各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成（2）.进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病分类一、按病程缓急和细胞分化程度分类(一)急性白血病(简称AL)病程急，自然病程一般仅几个月。骨髓及周围血中以异常原始及早期幼稚细胞为主。(二)慢性白血病(简称CL)病程较缓慢，自然病程一般为数年。骨髓及周围血中以异常的成熟细胞及晚期幼稚细胞为主。二、按白血病细胞的形态和生化特征分类

(一)急性白血病1976年FAB(法、美、英)协作组将AL分成急性淋巴细胞白血病(简称急淋，ALL)、急性非淋巴细胞白血病(简称急非淋，ANLL)两类，后经多次修订完善现已成为国际性的一分型方法。1.按原始淋巴细胞的形态学分成ALLL1(第一型)、L2(第二型)和L3(第三型)3个亚型。

白血病分类2.ANLL可分为8个亚型：M0(急性髓细胞白血病微分化型)、M1(急性粒细胞白血病，简称AML，未分化型)、M2(急性粒细胞白血病部分分化型)、M3(急性早幼粒细胞病)、M4(急性粒—单核细胞白血病，简称AMMoL)、M5(急性单核细胞白血病，简称AMoL)、M6(急性红白血病简称AEL)、H7(急性巨核细胞白血病，简称MKL)。

(二)慢性白血病分为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML或CGL)和慢性单核细胞白血病（CMoL)。

白血病分类(三)特殊类型如浆细胞白血病、毛细胞白血病、组织细胞肉瘤白血病(即非霍奇金淋巴瘤白血病期)、嗜碱粒细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病等。白血病分类白血病急性白血病慢性白血病急淋ALL急粒AML慢淋CLL慢粒CML少见类型第二节急性白血病(AL)在我国，急性白血病(acuteleukemia)比慢性白血病多见(约7：1)。成人患者中急性粒细胞白血病最多见；在儿童患者中急性淋巴细胞白血病比急性粒细胞白血病更多见。定义是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。急性白血病急性白血病AL分类一.急性粒细胞白血病AML1.M0急性髓细胞白血病微分化型2.M1急性粒细胞白血病未分化型3.M2急性粒细胞白血病部分分化型4.M3急性早幼粒细胞白血病5.M4急性粒-单细胞白血病6.M5急性单核细胞白血病7.M6红白血病8.M7急性巨核细胞白血病Shape:

Smallazurophilrodsinthecytoplasmofmyeloblastsandpro-myelocytes.Sometimesinmatureneutrophils

Foundin:

AML

MDSSmearofBM/常见血液病\ALM1POXstainM1原粒)≥？M3SmearofBM/常见血液病\ALM0无颗粒，无奥氏小体M2原粒)≥？RodbodyM4:NSEstainM5:NSEstainM5b:NSEstainNSEstain:细胞内非特异性酯酶水解α-醋酸萘酚,其产物与重氮染料偶联,在胞浆中生成有色沉淀。阳性:灰黑或棕黑急单：强阳性，能被NaF抑制急粒：阴性或弱阳，不能被NaF抑制

鉴别急单与急粒SmearofBM/常见血液病\ALSmearofBM/常见血液病\AL急性白血病AL分类二、急性淋巴细胞白血病ALL1.L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12um）为主2.L2:原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径＞12um）为主3.L3:原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小一致，细胞内有明显的空泡，胞浆嗜碱性临床表现急性白血病患者骨髓中白血病细胞大量增殖并浸润各组织、器官，正常造血受抑制。各型急性白血病的临床表现大致相同。一、起病可急骤或较缓慢。急骤者常有高热、贫血、出血倾向等。二、发热和感染１.约半数以上患者以发热起病。发热程度不同，多因感染引起。２.感染以咽峡炎、口腔炎最多见，肺部感染、肛周炎及皮肤感染也较常见。严重感染可致菌血症或败血症，是急性白血病最常见的死亡原因之一。急性白血病口腔感染常见致病菌３.有肺炎克雷白菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等。一些平时不易致病的细菌和霉菌在急性白血病患者中也可引起严重感染，尤其易发生在经大量抗生素、化疗及糖皮质激素治疗之后。常见的霉菌感染以念珠菌及曲菌多见。病毒感染也较多见，并且较重。三、出血牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑均为常见症状。结膜或眼底出血可影响视力。晚期可出现颅内出血，引起头痛、昏迷或突然死亡。消化道及泌尿道等内脏出血亦多见。出血的原因大多与血小板减少有关，少数可因弥散性血管内凝血(DIC)而发生，后者多见于急性早幼粒细胞性白血病。四、贫血贫血随病情发展而进行性加重，常与出血程度不成比例。引起贫血的主要机制是幼红细胞发育被异常增生的白血病细胞所干扰。五、各组织器官浸润的表现(一)淋巴结和肝脾肿大ALL较ANLL显著。多为全身浅表淋巴结肿大，质地中等，无压痛。肝脾肿大一般为轻至中度。(二)骨骼及关节胸骨中下段压痛，这一体征有助于诊断。四肢关节痛或骨痛在儿童特别多见，往往误诊为风湿性关节炎。偶尔骨膜上出现无痛性肿块，多发生于眼眶周围，也可出现于颅骨、胸骨、肋骨或四肢骨，称为绿色瘤。（三）眼部

粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。（四）口腔和皮肤AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。(五)神经系统中枢神经系统白血病(CNL)以脑膜浸润最多见。症状多出现于缓解期，也发生于活动期。CNL以儿童急性淋巴细胞白血病最多见。主要临床表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。（六）睾丸睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。(七)其他白血病可浸润其他组织器官。心肺、消化道、泌尿生殖系统等处也可有相应浸润症状。实验室检查一、血象贫血及血小板减少极常见。白细胞计数多数增高，部分患者在正常或低于正常范围，称为白细胞不增多性白血病。白细胞增多性白血病患者血片中易找到原始和早期幼稚细胞，数量不等，最高可达95％以上。二、骨髓象骨髓象是确诊白血病的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的３０％为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞≥２０％定为AL的诊断标准。白血病骨髓像多数病例骨髓有核细胞显著增生或极度活跃，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。原始细胞占非红系细胞的20％以上。正常造血细胞严重受抑制，正常幼红细胞及巨核细胞减少。白血病性原始细胞形态有异常改变。白血病骨髓像Auer氏小体（是白血病细胞的劳动态度标记，系嗜苯胺蓝颗粒聚集和浓缩过程紊乱融合而成）仅见于AML，有独立诊断意义。

各类型急性白血病的幼稚细胞，在形态学上有时易于混淆，细胞化学染色有助于急性白血病的分类鉴别。常用的有过氧化物酶（MPO）、糖原染色（PAS）、非特异性酯酶(NEC)、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）等。三、细胞化学染色利用单克隆抗体检测白血病细胞的细胞膜和细胞浆抗原，分析其表型，了解白血病细胞所属细胞系列及其分化程度。四、细胞免疫学检查

据目前的资料，约90%ALL和97%AML有非随机有染色体畸变，这些畸变中有某些特异性染色体重排与某些白血病有关，而成为诊断分型、预后判断、检测微小残留病变的有用指南。五、细胞遗传学检查六、血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。患者发生DIC时可出现凝血象异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。一、诊断一般不难。有发热(感染)、出血、贫血等，体检有淋巴结、肝脾肿大及胸骨压痛，外周血有原始细胞，骨髓细胞形态学及细胞化学染色显示其某一系列原始细胞>20％即可诊断。诊断成立后应进一步分型。诊断中枢神经系统白血病的诊断二、中枢神经系统白血病的诊断依据：发现CNS系统症状，无其它原因可解释；脑脊液压力增高>200mmH2O;脑脊液中白细胞数增高，找到白血病细胞；脑CT检查。鉴别诊断(一)再生障碍性贫血

易与白细胞不增多性白血病相混淆。骨髓检查可做出正确诊断。再障骨髓活检显示造血组织均匀减少，脂肪组织增加；AL骨髓象显示原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多。(二)原发性或药物性血小板减少性紫癜

这种疾病的贫血与出血程度成比例，血液中没有原始细胞，骨髓检查可明确诊断。

本病有原发病史，如感染、组织损伤等；一般无明显贫血及出血；骨髓各系细胞形态及比例无明显异常；白细胞碱性磷酸酶活力显著增高。(三)类白血病反应(四)传染性单核细胞增多症

血中可出现异常淋巴细胞，易误诊为急性淋巴细胞白血病。但本病无明显贫血及出血，血清嗜异性凝集效价逐渐上升可帮助诊断。治疗急性白血病可望治愈的可能性正逐步实现，尤其是儿童ALL，约半数以上可长期生存或治愈。成人急性白血病完全缓解率已达60％—80％。诊断诱导缓解难治性白血病CR巩固治疗复发痊愈急性白血病的转归治疗措施包括几个方面：①一般治疗：以保证化疗顺利进行，防止并发症；②化学治疗：是当前主要的治疗措施，可使白血病缓解，延长患者生存时间；③骨髓移植：这是当前将白血病完全治愈最有希望的措施。一、一般治疗1.紧急处理高白细胞血症：白细胞数＞200×109/L，患者可产生白细胞淤滞，当血中白细胞＞100×109/L时，就应紧急使用血细胞分离机。一、一般治疗2.防治感染；严重感染是急性白血病主要的死亡原因。病区中应设置“无菌”病室以隔离中性粒细胞极低或正在进行化疗的患者。要注意口腔、鼻腔、皮肤的清洁和消毒。食物和食具也要先灭菌。如已有感染或发热，应速做有关培养、药敏试验和胸部x线等检查，以查明感染所在部位和性质，并给以适当的抗生素治疗。对感染难以控制者，如有条件可考虑粒细胞输注，每天输注1010以上粒细胞，连续4天才能显效。一、一般治疗3.成分输血支持：维持Hb>80g/L；如果因血小板计数过低而引起出血，输注浓集的血小板悬液是最有效的止血措施。如果出血系DIC引起，则须进行适当的抗凝治疗。一、一般治疗4.防治高尿酸血症肾病：患者白血病细胞多，破坏也多，血清及尿中的尿酸浓度均高，化疗时尤甚，可形成尿酸肾结石，如果阻塞肾小管，可致尿酸肾病，出现少尿或无尿，甚至急性肾衰竭。故应注意尿量，检验尿沉渣和测定血尿酸浓度，服用别嘌呤醇以降