CHF的药物治疗的学习课件

CHF的药物治疗的学习课件第1页/共76页

任何原因引起心脏结构或功能的一种异常,导致心排血量降低，动脉系统灌注不足及静脉系统淤血的一组心脏循环症候群。

一、心衰定义第2页/共76页混合型收缩性心力衰竭(SystolicHeartFailure，SHF)舒张性心力衰竭（DiastolicHeartFailure,DHF）二、心力衰竭的类型第3页/共76页SystolicHeartFailure，SHF心收缩力↓CO↓心脏排空不全回心血量↓动脉灌注不足静脉回流受阻静脉淤血?第4页/共76页舒张性心力衰竭（DiastolicHeartFailure,DHF）在心室收缩功能正常或轻度减低的情况下,心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高,从而导致肺循环和体循环淤血的一组临床综合征第5页/共76页心肌顺应性↓↑静脉回流压力（左室充盈压）前负荷↑心室充盈↓CO↓代偿静脉淤血LVEDP>18mmHg动脉灌注不足第6页/共76页1.患病率高◎据统计，在欧洲47个国家近10亿人口中，心衰患者约占总人口的5%。◎美国心衰患者约520万，每年新增病例超过50万◎据我国50家医院住院患者的调查，如以出现临床症状的心衰统计，患病率为1.3%-1.8%；约有

400万心衰患者。如以超声心动图监测指标计算，患病率为3%左右，无症状性心衰约占总数的一半三、流行病学特点患病率高死亡率高医疗费用更高第7页/共76页2.死亡率高三、流行病学特点◎曾住院治疗的心衰患者年均死亡率高达30%－50%◎仅有25%的男性患者和38%的女性患者生存率达5年◎我国心衰患者的住院数量占同期心血管疾病的20%，但死亡数量却占40%。心衰的生存率甚至低于许多

恶性肿瘤◎心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。第8页/共76页3.医疗费用更高三、流行病学特点发达国家心衰医疗费用占整个卫生支出的1%－2%，2005年达到280亿美元。这已超过了我国全年总的医疗投入第9页/共76页分A、B、C、D四个阶段：A.前心衰阶段心衰高危人群但尚无心脏结构或功能异常，也无心衰症状和(或)体征。B.前临床心衰阶段

患者已发展成器质性、结构性心脏病，但无心衰症状和(或)体征。C.临床心衰阶段

患者已有基础结构性心脏病，以往或目前有心衰症状和(或)体征。D.难治性心衰阶段

患者有进行性结构性心脏病，虽经积极内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。四、心衰发生发展阶段划分第10页/共76页五、心功能不全的程度判断(1)

NYHA心功能分级

Ⅰ级：日常活动无心衰症状；

Ⅱ级：日常活动出现心衰症状；

Ⅲ级：低于日常活动出现心衰症状；

Ⅳ级：休息时出现心衰症状。(2)6分钟步行试验第11页/共76页在平坦的地面划出一段长达30.5米（100英尺）的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。

1级：小于300米；

2级：300-374.9米；

3级：375-449.5米；

4级：大于450米。（3-4级接近正常或达到正常）

六分钟步行试验方法

第12页/共76页六、CHF的病理生理代偿机制Frank-Starling机制心肌肥厚代偿神经体液的代偿机制细胞因子和氧自由基生成增多（20世纪90年代）

第13页/共76页Frank-Starling代偿机制⑵失代偿①当左心室舒张末压（LVEDP）>18mmHg时，出现肺瘀血的症状和体征。②若心脏指数CI<2.2L/min·m2(心脏泵出的血容量/体表面积

)时→CO减少的症状和体征。⑴代偿增加心脏的前负荷(左室充盈压)→回心血量↑→心室舒张末期容积↑→增加CO

在扩张或无顺应性心脏，这种代偿机制是有限的

第14页/共76页心肌肥厚心肌纤维↑(心肌细胞不增加)心肌顺应性↓舒张功能↓后负荷↑心肌收缩力↑维持正常CO心肌改建与心室重构LVEDP↑CO↓长期代偿肺淤血失代偿第15页/共76页神经体液的代偿机制交感神经兴奋性增强肾素-血管紧张素系统（RAS）激活其他体液因子改变

Vasoconstrictive---NE、AngII、AVP、ET、ADH

有害vasodilative--------ANP↑、BNP、PGE2、NO

有利

第16页/共76页心功障碍CO↓CA↑阻抗↑后负荷↑顺应性↓血管收缩血管肥厚、重构长期水钠潴留血容量↑静脉淤血心肌肥大心室重构心肌β1R下调心收缩力↓顺应性↓肾血流量↓RAS激活RAA↑回心血量↑前负荷↑早期代偿第17页/共76页§利钠及利尿§抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统。§抑制ADH的合成、释放及作用

§对抗缩血管物质(NA、AngⅡ、K+)所致缩血管反应-----舒张血管、降低血压、改善心功能的作用

心衰导致左右心房压力过高和心房容量增加→ANP分泌增加，通过以下途径代偿：其它----心钠素(ANP)↑代偿第18页/共76页§TNF-α及IL表达上调◎TNF-α：负性肌力作用

心肌细胞凋亡(apoptosis)

心肌改建

◎IL-1：与TNF-α的作用类似◎IL-6：可增强TNF-α的作用

§心肌中氧化应激(oxidativestress)多种导致心衰的病因（负荷过度、炎症、缺血-再灌注等）都可导致氧自由基（OFR）产生增加，导致心肌受损→

心衰加重

失代偿：细胞因子↑、氧自由基生成↑

IL↑→MMPs↑第19页/共76页治疗CHF策略及模式⑴策略：多环节、多途径、多靶点干预？⑵治疗的模式发生明显演变§心脏模式（洋地黄时期，20世纪20年代）§心肾模式（洋地黄+利尿药，50末期~60年代）§心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）§神经内分泌综合调控模式（90年代开始）通过不同机制抑制交感活性和RAS，阻止和逆转心脏重塑，阻断恶性循环为主的心衰第20页/共76页◎缓解症状◎防止或逆转心肌肥厚◎延长寿命◎降低病死率◎提高生活质量

治疗心衰的现代目标第21页/共76页减轻负荷，降低心室充盈压抑制RAS的活性抑制交感活性及上调心肌β1R敏感性增加CO抑制细胞因子形成，减少或清除氧自由基增加扩血管物质形成，减少缩血管物质产生治疗CHF的措施及药物⑴措施第22页/共76页治疗CHF的药物利尿剂(I类，A级)血管紧张素转换酶抑制剂(I类，A级)β受体阻滞剂(I类，A级)醛固酮受体拮抗剂(Ⅰ类,B级)地高辛(Ⅱa类，A级)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂其他药物第23页/共76页药物治疗新进展首个直接肾素抑制剂---阿利吉仑新型Na/K-ATPase抑制剂---Istaroxime血管紧张素受体拮抗剂（ARB）腺苷受体拮抗剂---Rolofylline抗焦虑治疗内皮素受体拮抗剂（ETRA)致炎细胞因子(TNF-α)拮抗剂增强利钠肽系统钙增敏剂第24页/共76页㈠可能对所有收缩性心衰患者推荐的治疗1.ACEI和β-阻滞剂2.盐皮质激素/醛固酮受体拮抗剂3.对选择的收缩性心衰患者推荐的其它治疗4.血管紧张素受体阻滞剂（ARB）5.If抑制剂---伊伐布雷定6.地高辛和其它强心苷7.肼苯哒嗪与硝酸异山梨酯（H-ISDN）联合应用8.Omega-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFAs）

ESC《急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》2012.05第25页/共76页1他汀类2肾素抑制剂3口服抗凝剂㈡不推荐的治疗(益处未得到证实)第26页/共76页◎噻唑烷二酮类（格列酮类）不应使用，因为该类药可引起

心衰加重并增加心衰住院的风险◎大多数CCB（除了氨氯地平和非洛地平外）不应使用，因为其有负性肌力作用和能引起心衰加重◎非甾体类抗炎药和环氧化酶-2抑制剂应尽可能避免，因为其可引起水钠潴留、肾功能恶化和心衰加重◎不推荐ARB（或肾素抑制剂）加到ACEI与MRB的联合方案中，因为有肾功能不全和高钾血症的危险㈢不推荐的治疗(认为有害)第27页/共76页㈣利尿剂推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者。第28页/共76页药物治疗“保留”射血分数的心衰（HF-PEF，

----舒张性心衰）

目前还没有任何药物治疗令人信服地显示可降低HF-PEF患者的发病率和死亡率。⑴利尿剂⑵限制心率的钙通道阻滞剂（CCB）维拉帕米。但其负性肌力作用可能是危险的。⑶β-阻滞剂可用于控制HF-PEF并AF患者心室率⑷除了CCB外，对HF-REF应当避免的药物，对HF-PEF也应当避免。第29页/共76页心衰的治疗利尿剂(I类，A级)血管紧张素转换酶抑制剂(I类，A级)β受体阻滞剂(I类，A级)醛固酮受体拮抗剂(Ⅰ类,B级)地高辛(Ⅱa类，A级)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂其他药物第30页/共76页RAS抑制药ACEI-------卡托普利ARB-----缬沙坦醛固酮受体拮抗剂---螺内酯肾素抑制药---阿利吉仑第31页/共76页B2R

NO合成酶

PLA2Ca2+

IP3PLC激肽原

失活

缓激肽ACEangiotensinogenAngⅡAngⅠAT1受体AT2受体血管收缩

AVP↑儿茶酚胺↑醛固酮↑心室重构（一）ACEIPGI2↑NO↑I糜酶血管舒张

AVP↓ANP↑儿茶酚胺↓醛固酮↓心室重构减轻第32页/共76页扩张A后负荷减轻→CO↑扩张冠状A→↑心肌供血扩张肾血管→↑肾血流量扩张V

醛固酮↓水钠潴留↓心肌肥厚↓恶性心律失常↓LVEDP↓前负荷↓预防和逆转心肌重构清除氧自由基保护血管内皮抗AS含-SHAngⅡ↓缓激肽↑ACEI改善血流动力学RAS抑制药----ACEI治疗CHF的依据CA↓→降低交感N张力ANP↑AVP↓ADH↓ET↓第33页/共76页§扩张A、V§减少ALD生成§抑制心肌重构§降低交感活性§清除氧自由基，保护血管内皮，抗ASACEI治疗CHF的依据AngⅡ↓缓激肽↑降低心脏前后负荷改善血流动力学ACEIANP↑AVP↓ADH↓ET↓Question根据ACEI治疗CHF的依据，分析ACEI可用于哪些原因导致的心衰？Why?第34页/共76页ACEI的临床应用临床应用治疗CHF的基础药，各种原因所致各类CHF均可应用，包括无症状左室功能不全和严重的CHF临床上①轻、中度心衰首选利尿药，若疗效不佳时，加用ACEI制剂。但应遵照小剂量开始，逐渐加量的原则②严重心衰：ACEI+强效利尿药如呋塞米+地高辛代表药：卡托普利、依那普利、培朵普利第35页/共76页

RAS抑制药

----血管紧张素受体拮抗剂(ARB)第36页/共76页angiotensinogenAngIAngIIReninACEChymase

激肽原缓激肽失活AT1AT2

血管收缩醛固酮↑儿茶酚胺↑心血管壁病理性重构B2R+NOsynthetasePLCIP3Ca2+↑

PLA2NO↑

PGI2

↑++++Intrarenalpressureantagonist血管舒张逆转心血管的病理性重构第37页/共76页以前观点：作为ACEI不能耐受的CHF患者。◎ARB不影响BK的降解，而BK降解减少是ACEI治疗CHF的重要原因之一◎AngⅡ形成增加可能不存在于人类心肌组织◎AT1受体在CHF时下调，会减弱ARB对CHF的作用第38页/共76页§世界著名的Val-HeFT试验（thevalsartanheartfailuretrial）结果已揭晓并公布于世§ARB可使心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降13.3%。再住院率下降了27%。ARB在心衰治疗中的作用第39页/共76页RAS抑制药----醛固酮受体拮抗药醛固酮对心脏的作用§诱发心肌纤维化→引发心脏泵功能损害§介导内皮功能失调和RAS功能加强

§诱导恶性心律失常§致压力感受器功能障碍→迷走N活性降低→心率↑→CHF患者的病死率和猝死发生率↑§长期应用ACEI所致“醛固酮逃逸”现象(醛固酮水平不能保持稳定持续的降低)又致上述病变加重。◎ALD导致的低钾、低镁→心肌细胞电活动不稳定→室性心律失常和猝死。◎抑制组织对CA的摄取→循环中CA↑→增强NA缩血管作用及致心律失常作用◎诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成,

斑驳的心肌纤维化可使心肌室性心律失常的阈值降低,易发生室性心律失常第40页/共76页⑴防止心肌纤维化,防止或减轻心肌肥厚代表药：螺内酯依普利酮醛固酮受体拮抗药治疗CHF的原因阻止醛固酮与其受体结合⑶对抗ALD引起的血管内皮失调和RAS活性增强⑷减轻ACEI所致“醛固酮逃逸”现象⑵防止心律失常和猝死的发生Question根据ALD受体拮抗剂治疗CHF的原因，分析此类药物最好与哪类药物联合应用？为什么？第41页/共76页醛固酮受体拮抗剂应用要点◎适用于NYHAⅢ-Ⅳ级患者；AMI后心衰且LVEF<40%患者亦可应用。◎本药与ACEI、ARB合用的疗效和安全性证据不足，不推荐三药联用◎避免高钾制剂和食物。◎避免使用大剂量ACEI。◎避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂。◎监测血钾和肾功能，血钾＞5.5mmol/L即应停用或减量。◎及时处理腹泻及其他可引起脱水原因第42页/共76页ALLAY试验证明，首个直接肾素抑制剂——阿利吉仑（aliskiren）不仅具有降压作用，还能逆转左室重构，提供靶器官保护肾素抑制药---阿利吉仑第43页/共76页（二）利尿药目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭→↓肺水肿和外周水肿治疗心衰的原因利尿→减少血容量↓前负荷→改善心功能↓静脉压→消除或缓解静脉淤血尤其是对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用临床应用第44页/共76页轻度CHF-----单独应用噻嗪类利尿药中、重度度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者

------袢利尿药或噻嗪类+留钾利尿药严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者------静脉注射呋塞米。留钾利尿药:因作用弱，一般不用。Question利尿药在治疗心衰时能否大剂量，为什么？利尿药临床应用第45页/共76页监测每日体重的变化。严密观察不良反应。出现利尿剂抵抗时，处理对策见后。非甾体类抗炎剂吲哚美辛应避免使用。利尿剂应用要点第46页/共76页利尿剂抵抗◎在足量应用利尿剂的条件下水肿持续存在的现象被称为利尿剂抵抗◎其在心衰患者中的发生率约为1/3,这与利尿剂的药效学和药动学改变都有关系◎利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭所致死亡相关第47页/共76页1.血管内容量减少

2.神经激素作用3.容量减少后Na+吸收反弹

4.远端肾单位肥大5.肾小管分泌减少（肾衰，NSAIDs）6.肾灌注减少（低心输出量）7.口服利尿剂肠道吸收减少

8.与药物或饮食有关（高钠吸收）引起利尿剂抵抗的原因第48页/共76页（1）限制Na+/水吸收及遵从电解质检查（2）低血容量时补充血容量

（3）增加利尿剂剂量和/或频繁给予利尿剂（4）静脉大剂量给药（比口服更有效），或静脉滴注（比静脉大剂量给药更有效）（5）联合利尿剂治疗呋噻咪+hydrochlorothiazide

呋噻咪+螺内酯

美托拉宗+呋噻咪（肾衰时同样有效）（6）利尿剂与多巴胺或多巴酚丁胺联合应用

（7）减少ACEI的剂量或应用极低剂量的ACEI（8）若上述治疗措施无效考虑超滤过或透析利尿剂抵抗的治疗第49页/共76页三、β受体阻断药β受体阻断药的抗交感活性治疗CHFβ1

β2α1心室重构交感激活比索洛尔美托洛尔普萘洛尔卡维地洛（达利全）第50页/共76页三、β受体阻断药

------治疗CHF的依据◎抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防止心律失常，降低猝死的发生率§阻断心脏β1受体◎心率↓心肌氧耗量↓舒张期延长充分休息心肌供血供氧↑拮抗过量CA对心脏的毒性作用，改善心肌重构§阻断肾小球旁系细胞β1受体◎上调心肌β1受体对CA的敏感性肾素↓→抑制RAS第51页/共76页β受体阻断药

------治疗CHF的依据§非选择受体阻断剂阻断突触前膜β2受体，抑制NA释放，减弱CHF时NA↑对心脏的作用§卡维地洛还可阻断α1受体→扩张血管抗生长→抑制心肌重构抗氧化→保护心肌细胞等作用，长期应用可降低死亡率，提高生存率。第52页/共76页β受体阻断药

------在CHF的应用【适应证】①扩张型心肌病伴心力衰竭。②冠心病心绞痛伴心力衰竭。③风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者所有病情稳定的Ⅱ～Ⅲ级心功能不全患者如无禁忌症均应给予β-阻滞剂Questionβ受体阻断药在治疗CHF时能否单用，为什么？

推荐与利尿剂、ACEI合用第53页/共76页【禁忌证】 ①严重心力衰竭、心脏指数低于2L/（min.m2）②严重窦性心动过缓。③伴有病窦综合症者。④伴有高度房室传导阻滞者。⑤伴有支气管哮喘者。β受体阻断药-----禁忌证Normal2.8~3.2or3.0~3.5L/(min.m2)第54页/共76页β受体阻断药

------应用注意事项§正确选择适应症以扩张型心肌病CHF的疗效最好§长期应用一般心功能平均奏效时间为3月，心功能改善情况与治疗时间密切相关§小剂量开始逐步递增增加至患者既能耐受又不加重病情的剂量§应合并使用其它抗CHF药CHF时应合并应用利尿药、ACEI和地高辛，以此为基础治疗措施。如应用β受体阻断药时撤除原有的治疗用药，或这些治疗强度不够，均可导致β受体阻断药的治疗失败第55页/共76页目前，β受体阻滞剂可分为三代第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好，可用。第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代阻滞剂优于第二代如卡维地洛β受体阻滞剂的选用问题第56页/共76页神经内分泌抑制剂的联合应用◎ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用。◎ACEI与ARB合用有争论。◎ACEI+ARB+醛固酮受体拮抗剂合用有益效果缺乏证据。◎ACEI与醛固酮拮抗剂合用，优于ACEI与ARB合用。◎ACEI、ARB与受体阻滞剂合用无证据利弊。第57页/共76页四、正性肌力药（一）强心苷类----治疗CHF的药理学基础Na-K-ATPase心肌G反射性迷走N兴奋正性肌力CO↑心率↓心肌氧耗量↓舒张期延长充分休息心肌供血供氧↑肾血流量↑→尿量↑Na-K-ATPase肾小管G↓肾小管对水钠重吸收利尿促进ANP分泌G抑制RAAS抑制ALD分泌抑制ADH分泌舒张血管，↓BP抑制RAASG对抗CHF时交感张力过高第58页/共76页§正性肌力◎心率↓§促进ANP分泌§抑制RAAS◎对抗CHF时交感张力过高§利尿强心苷类治疗CHF的药理学基础第59页/共76页§心腔扩大、舒张末期容积增加的CHF效果好，如同时伴有心房颤动是最好指征。§代谢异常所致的高排血量心衰和心肌炎、心肌病效果欠佳。§肺心病效果欠佳§心肌外机械因素所致心衰、肥厚性心肌病禁用（why?）强心苷类治疗CHF的临床应用病理：心肌的非对称性肥厚、心室腔变小病生：左室舒张功能减低，充盈减少，如伴有左室流出道狭窄，则收缩期左室射血减少，压差增大。第60页/共76页

强心苷类应用注意§强心苷类与有些药物合用，易致临床疗效和毒性改变◎抗心律失常药奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮→地高辛肾清除率↓→↑血药浓度增高50%以上◎抗生素抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度增高40%以上。◎利尿剂可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。§洋地黄用药安全窗小----动态观察体征及心电图；强心苷血浓度监测(>3ng/ml)第61页/共76页（二）其它正性肌力药物

-----氨力农、米力农§心肌细胞cAMP↑→外钙内流↑→正性肌力作用§血管平滑肌细胞cAMP↑→促进肌浆网对Ca的摄取→细胞内游离Ca↓→外周血管扩张§临床应用与评价不适合常规治疗CHF（增加死亡率，且易形成耐受性）。

仅供静脉注射短期治疗急性心衰ATPcAMP5’AMPPDE氨力农米力农cAMP通过直接促进释放Ca2+

和促进外Ca2+

内流,增加胞浆Ca2+

浓度,提高心肌收缩力第62页/共76页传统正性肌力药通过增加肌浆Ca2+浓度加强心收缩力。但随着cell内[Ca

2+]的增加，可能致细胞内钙超载而诱发心律失常,甚至致心衰患者猝死。传统正性肌力药在治疗CHF中存在的问题

20世纪80年代初,在研究治疗充血性心力衰竭的新型强心药时,发现一类作用机制完全不同于传统强心药的药物----钙增敏剂第63页/共76页------钙增敏剂(calciumsensitizer)概念通过增加心肌细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性增加心肌细胞的收缩力的强心药第64页/共76页◎增加心肌肌钙蛋白C(TnC)对Ca2+

的敏感性◎直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用◎稳定Ca2+TnC构象◎部分抑制PDE◎强心→CO↑◎避免心肌细胞内钙超载→心律失常、细胞损伤和心率↑◎降低心肌耗氧量◎舒张血管,降低负荷钙增敏剂强心机制及治疗CHF的依据§强心机制§治疗CHF的依据第65页/共76页◎在某些病理情况下（如酸中毒、心肌顿挫）治疗效果更佳。

◎钙增敏剂是现在比较有前景的治疗心力衰竭的理想药物钙增敏剂的应用前