膜性肾病和KDIGO指南专家讲座

膜性肾病(老年)

血栓并发症诊治相关问题中南大学湘雅医院周巧玲膜性肾病和KDIGO指南第1页全世界人口已经进入老年化时代。预计从年到2030年，美国≥65岁者将由3500万增至7100万，欧洲从5亿5千万增至9亿7千3百万。发展中国家也一样存在这种趋势，只不过时间推迟了20年，中国老年人>60岁已占13.26%。伴随人口老年化，老年人肾脏病发生率与患病率随之增高。美国健康与营养调查（NHANES）在1988、1994、1998、年调查CKD1～4期患病率，结果从10.8%增至13.1%，增加率最高是≥70岁老人，从37%增至47%，造成肾病增多原因是糖尿病，高血压和肥胖。老年CKD流行病学膜性肾病和KDIGO指南第2页中国老年肾脏病病因情况一项针对141例老年CKD病因调查发觉：原发性肾小球疾病29.0%,

高血压肾病29.0%

糖尿病肾病16.3%

痛风性肾病7.1%

刘迅娄探奇等，老年慢性肾脏病流行病学研究中国校医，8（23）4，385-386

膜性肾病和KDIGO指南第3页老年人肾脏生理改变与特点生理特点：肾脏实质降低：肾小球、肾小管数目降低。肾小球、肾小管基底膜增厚。肾小动脉硬化，血管内膜增厚。值得注意问题：老年肾病综合征经常被高血压、血管功效不全等固有疾病所掩盖，故早期难以发觉。老年肾病综合征患者并发症较重，且病程迁延，难以治愈。

使得老年肾脏病有较为独特发病特点。膜性肾病和KDIGO指南第4页曾彩虹，陈惠萍，黎磊石，老年人肾脏疾病流行病学及病理类型分析，肾脏病与透析肾移植杂志，1997:6（5）中国老年肾脏病病理类型膜性肾病和KDIGO指南第5页膜性肾病膜性肾病（Membranousnephropathy,MN）是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合征为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特点一组疾病。是成年人和老年人肾病综合征主要病因，也是最常见造成终末期肾病肾小球疾病之一。膜性肾病和KDIGO指南第6页老年膜性肾病膜性肾病发病率占原发性肾病综合征23%-75%,据文件报道膜性肾病发病率随年纪增加而增加,且呈逐年上升趋势，高发年纪主要集中于65-75岁。临床表现上老年膜性肾病患者除大量蛋白尿、低蛋白血症外,血尿、高血压、肾功效衰竭及高凝状态、高脂血症、感染发病率显著增加。

膜性肾病和KDIGO指南第7页膜型肾病近年来发表文件数总文件数4492篇膜性肾病和KDIGO指南第8页全球膜性肾病发病情况膜性肾病和KDIGO指南第9页膜性肾病流行病学调查国外报道MN占原发性肾小球肾炎30%左右；我国MN约占原发性肾小球肾炎9.89%-17.43%。肾病综合征1009例病理类型及流行病学分析,临床肾脏病杂志:6（3）:114-115膜性肾病和KDIGO指南第10页膜性肾病流行病学调查哈尔滨医科大学搜集-原发性肾小球疾病病人1550例，不一样年纪组别，不一样类型肾病发病率（老年人>60岁，23.8%）发表于WuYQ,etal.BrazJMedBiolRes.Aug;44(8):810-3.EpubJul15.膜性肾病和KDIGO指南第11页膜性肾病流行病学调查

ZhouFD,etal.NephrolDialTransplant.Dec;26(12):3993-7.北京大学回顾性分析搜集1993年-肾活检1523例，航班信息

膜性肾病和KDIGO指南第12页膜性肾病流行病学调查上海瑞金医院统计1997-间膜性肾病发病率39.64%（>60y)

ChenN，

etal.NewInsightsintoGlomerulonephritis.ContribNephrol.Basel,Karger,,vol181,pp22-30

膜性肾病和KDIGO指南第13页膜性肾病分类首先应做适当检验排除继发原因所致膜性肾病。膜性肾病（membranousnephropathy,MN）特发性/原发性（idiopathicmembranousnephropathy,IMN）继发性（secondarymembranousnephropathy）膜性肾病和KDIGO指南第14页南京军区总医院对418例肾活检病理表现为膜性病变患者病因进行分析,其中特发性MN占29.67%,继发性者占70.33%。造成继发性MN病因以本身免疫性疾病最为多见(66.3%),其次为感染(15.99%)、糖尿病（9.52%）、肿瘤(4.08%)、药品及毒物(4.08%)。最常见病因依次为系统性红斑狼疮（56.12%）、乙型肝炎（16.33%）、糖尿病（9.52%)。王瑞石，刘志红等，肾小球膜性病变病因分析及流行病学特点，肾脏病与透析肾移植杂志，:15（5）:416-421膜性肾病肾活检病理流行病学特点膜性肾病和KDIGO指南第15页继发性MN病因肿瘤其它药品/毒物感染本身免疫性疾病膜性肾病和KDIGO指南第16页病因与发病机制

膜性肾病是一个针对正常肾小球上皮细胞膜上抗原成份而产生自体抗体介导肾小球损害，免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜上皮细胞侧形成经典免疫复合物沉积。沉积免疫复合物激活补体，形成C5b～9补体膜攻击复合物引发蛋白尿，病变过程中激活细胞因子造成基底膜细胞外基质成份改变，引发基底膜增厚，病变深入发展。免疫复合物形成有二种机理：一是循环免疫复合物沉积，二是原位免疫复合物形成。特发性膜性肾病发病机制还未完全说明。膜性肾病和KDIGO指南第17页膜性肾病发病机制RoncoP，etal.NatRevNephrol.Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph..35.原位抗原抗体反应膜性肾病和KDIGO指南第18页膜性肾病发病机制循环复合物沉积RoncoP，etal.NatRevNephrol.Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph..35.膜性肾病和KDIGO指南第19页膜性肾病发病机制RoncoP，etal.NatRevNephrol.Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph..35.外源性抗原刺激膜性肾病和KDIGO指南第20页膜性肾病分期

第I期：光镜下无显著改变，Masson染色时可见细小红色从容物排列在上皮下。电镜可见少许上皮细胞下电子致密物沉积，足突上皮可有广泛融合。第II期：光镜下毛细血管不均匀增厚呈钉突样改变，钉突成份主要是层粘连蛋白，而不是IV型胶原。电镜可见较多中等大小电子致密物沉积于上皮细胞下。第III期：光镜下基底膜不规则增厚，银染可见基底膜呈网状、链环表现，电镜下可见电子致密物在基底膜内沉积，呈链环状。第IV期：光镜下基底膜极度增厚，系膜增生，肾小球硬化。电镜下基底膜内有虫噬状空白区，内含有少许电子致密物。膜性肾病和KDIGO指南第21页临床表现与诊疗

膜性肾病临床表现呈多样性，70%～80%患者以NS起病，表现为大量蛋白尿，低白蛋白血症，并有水肿逐步加重；约20%患者表现为非NS性蛋白尿。15%患者出现高血压。膜性肾病常存在高凝状态，轻易形成血栓。如肾静脉血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、肾功效异常。少数患者会出现肾功效突然恶化。膜性肾病和KDIGO指南第22页膜性肾病治疗策略肾脏病检结果确定为膜性肾病继发性膜性肾病主要针对原发病治疗原发性膜性肾病治疗老年膜性肾病首要目标是降低蛋白尿,升高血浆白蛋白,改进肾病综合征,并降低与之相联络相关并发症发生。而次要目标则是降低发展至ESRD危险。膜性肾病和KDIGO指南第23页膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗：对症治疗，主要是控制血压、利尿消肿、降低蛋白尿、延缓肾功效不全进展；治疗并发症，如高脂血症、血栓等，降低因治疗所致合并症，如骨病、感染等；危险分级治疗，主要是依据特发性膜性肾病危险程度进行分级治疗；应用免疫抑制剂，以延缓或阻止免疫介导反应；个体化治疗。膜性肾病和KDIGO指南第24页膜性肾病治疗1血管担心素酶抑制剂ACEI2血管担心素Ⅱ受体拮抗剂ARB3糖皮质激素4免疫抑制剂

对症治疗5膜性肾病和KDIGO指南第25页免疫抑制剂

环孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）雷公藤利妥昔单抗（Rituximab）膜性肾病和KDIGO指南第26页提议仅在存在肾病综合征和满足以下条件之一时开始进行：尿蛋白连续>4g/d，在抗高血压和抗蛋白尿治疗最少6个月观察中，依然超出50%基线值，没有显著下降；出现严重、威胁生命肾病综合征相关症状；SCr在诊疗后6-12个月内上升30%或者更多，但eGFR大于25-30ml/minper1.73m2，而且这种改变不能用并发症解释。SCr连续>3.5mg/dl(>309µmol/l)(或eGFR<30ml/minper1.73m2)，超声检验肾脏缩小（e.g.长度<8cm），或者伴发严重、可能威胁生命感染时，不要使用免疫抑制剂。成人特发性膜性肾病免疫抑制剂治疗选择膜性肾病和KDIGO指南第27页激素/烷化剂周期治疗风险和益处风险增加机会性感染激活病毒性肝炎脱发性腺损害出血性膀胱炎肿瘤形成膀胱、输尿管和骨盆移行细胞癌肝脏毒性

益处阻止CKD和ESRD防止肾病综合征并发症（栓塞、动脉粥样硬化加速）延长生命，提升生活质量膜性肾病和KDIGO指南第28页环孢霉素与他克莫司治疗环孢霉素：3.5-5.0mg/kg/d，分两次口服，每12小时一次，同时服用强松0.15mg/kg/d，共使用6个月。提议从低剂量开始，逐步增加，以防止急性肾脏毒性。他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d，分两次口服，每12小时一次，疗程6个月，不用强松。提议从低剂量开始，逐步增加，以防止急性肾脏毒性。膜性肾病和KDIGO指南第29页免疫抑制剂治疗-利妥昔单抗凋亡CD20MAC细胞裂解CD20补体依赖性细胞毒作用抗体依赖性细胞介导细胞毒作用补体激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗体细胞裂解巨噬细胞，单核细胞或自然杀伤细胞利妥昔单抗是一个针对B细胞表面抗原CD20人鼠嵌合型单克隆抗体，它能够特异性地消减B淋巴细胞数目，降低抗体免疫原性，介导细胞凋亡，抑制细胞增殖。B膜性肾病和KDIGO指南第30页雷公藤多甙含有激素相同免疫抑制及抗炎作用。国内已经有大量临床资料证实单独使用雷公藤多甙治疗微小病变患者，可使肾病综合征长久缓解。最近已经有报道使用双倍剂量雷公藤治疗重症IgA肾病、激素依赖、激素拮抗等难治性肾病综合征取得良好效果。细胞毒药品--雷公藤多甙膜性肾病和KDIGO指南第31页雷公藤多甙作用机理膜性肾病和KDIGO指南第32页IMN部分和完全缓解定义完全缓解：尿蛋白<0.3g/d(Upcr<300mg/g或<30mg/mmol)，最少相隔1周两次检验证实，同时血清白蛋白浓度正常，SCr正常。部分缓解：尿蛋白<3.5g/d(Upcr<3500mg/g或<350mg/mmol)，峰值下降50%以上；最少相隔1周两次检验证实，同时血清白蛋白浓度上升或正常化，SCr稳定。膜性肾病和KDIGO指南第33页复发治疗提议复发患者重新建立与首次缓解时使用相同治疗方案假如初始治疗6个月使用是激素/烷化剂周期治疗，复发时只重复使用该方案一次膜性肾病和KDIGO指南第34页对症治疗限制饮食中蛋白摄入控制高血压首选ACEI和ARB类药品，血压控制目标：假如蛋白尿小于1.0g/d，控制目标为130/80mmHg；如蛋白尿>1.0g/d，血压控制目标为125/75mmHg。治疗水肿首先要卧床休息，限制钠盐，其次要进行利尿治疗。利尿剂选取：轻度水肿时可选取噻嗪类利尿剂，中到重度水肿宜选取速尿等袢利尿剂。利尿剂使用不可使利尿过快，以预防血栓形成。对于重度水肿患者，应用利尿剂效果不佳，可考虑采取单超脱水或SCUF治疗。膜性肾病和KDIGO指南第35页老年膜性肾病治疗若干问题老年NS特发性膜性肾病患者存在低白蛋白血症、低免疫球蛋白血症、低补体血症，所以这类患者免疫功效低下，易患细菌、真菌感染。且起病隐袭，临床表现不经典。感染细菌或病毒往往带来抗原抗体反应及免疫复合物形成，使肾组织免疫性损伤得以连续，使原易治或对激素敏感肾综变成难治或不敏感。膜性肾病和KDIGO指南第36页老年膜性肾病治疗若干问题血脂异常是肾动脉硬化主要原因之一，而老年患者本身动脉硬化程度较高，血管弹性丧失，β感受器作用减弱，

加之大剂量糖皮质激素应用，使前列腺素E2产生降低等原因，高血压发生率显著增加。老年患者因为胰岛B细胞功效减退和胰岛素敏感性下降，大剂量激素应用易继发糖尿病等。

膜性肾病和KDIGO指南第37页老年膜性肾病治疗若干问题糖皮质激素经过影响钙、磷代谢，改变肠道对钙吸收量，易引发骨质疏松、骨折。老年NS患者常合并高血压、高血脂、糖尿病、动脉粥样硬化及血管内膜损害等，加之激素和利尿剂使用，极易形成血栓。膜性肾病和KDIGO指南第38页膜性肾病血栓栓塞性并发症

血栓形成及栓塞膜性肾病其肺栓塞发生率为11%，肾静脉血栓形成发生率为35-40%。膜性肾病和KDIGO指南第39页肾综血栓并发症论文发表情况肾综血栓并发症论文共有588篇与治疗相关有136篇膜性肾病和KDIGO指南第40页各种期刊发表论文情况膜性肾病和KDIGO指南第41页肾综血栓并发症论文发表情况肾综血栓并发症论文共有588篇与治疗相关有136篇膜性肾病和KDIGO指南第42页肾动脉栓塞膜性肾病和KDIGO指南第43页脑栓塞膜性肾病和KDIGO指南第44页肺栓塞膜性肾病和KDIGO指南第45页肠系膜上动脉栓塞膜性肾病和KDIGO指南第46页下肢深动、静脉栓塞膜性肾病和KDIGO指南第47页血栓形成血栓形成及栓塞:膜性肾病肺栓塞发生率为11%，肾静脉血栓形成发生率为40%。血浆白蛋白<20g/L高危患者应常规使用抗血小板和抗凝药品。膜性肾病和KDIGO指南第48页血栓栓塞形成机制膜性肾病和KDIGO指南第49页临床表现急性血管栓塞表现肾梗塞-猛烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶学升高；肺栓塞-猛烈胸痛，呼吸困难甚至呼吸衰竭；脑栓塞-神志改变，偏瘫等。肾功效恶化高血压

急性肾动脉栓塞时，肾缺血肾素释放而致血压升高。膜性肾病和KDIGO指南第50页诊疗膜性肾病基础病史突发血管栓塞临床表现和体征辅助检验，尤其是影像学检验如B超、CT/CTA、MRI、DSA膜性肾病和KDIGO指南第51页治疗溶栓治疗：链激酶、尿激酶，于血栓、栓塞发生在3-6小时之内给药，溶解血凝块，保护脏器功效。抗凝治疗：肝素、华法令对症治疗必要时外科手术及介入治疗膜性肾病和KDIGO指南第52页预防性抗凝治疗IMN静脉栓塞和自发性血栓形成风险似乎比其它类型肾病综合征更大，比如深静脉血栓和肺动脉栓塞。当前尚没有IMN预防性抗凝治疗临床随机对照试验，关于用华法令对IMN和重症肾病综合征患者进行预防性抗凝证据极少。依据Markov预期效益和风险模型，当血清白蛋白浓度<2.0-2.5g/dl(<20-25g/l)，并符合以下一个或更多指标时，应考虑使用预防性抗凝治疗：尿蛋白>10g/d;BMI>35kg/m;有血栓栓塞病史；有血栓栓塞家族史；充血性心力衰竭NYHAIII或IV级；近期腹部或骨科手术史；长久制动。膜性肾病和KDIGO指南第53页预防性抗凝治疗以华法令治疗应预先用足够剂量肝素(fractionatedorunfractionated)进行短时诱导，以使凝血时间(clottin