肝素是许多糖类药物的重点品种之一

个人收集整理ZQ肝素是许多糖类药物地重点品种之一，包括肝素钠、钾、镁等盐我国肝素钠地生产七十年代初由中国医药保健品进出口公司扶植发展起来地，作为出口商品远销日本、德国、法国、意大利和美国等地，是我国年创汇超万元地少数药品之一.肝素钠生产要是以猪小肠粘膜为原料，经过提取，分离而得到两类产品，即粗品和精品，其中粗品生产十分简单，规模可大可小，利润很高，纯利在以上，其销售价通常是成本地两倍以上，而精品生产工艺相对复杂，投资规模大，产品质量要求高，只适合于城市技术力量较强地单位生.粗品则适合县城、乡镇企业或个体户生产粗品肝素钠地主要指标是外观性状和效价，通常是白色粉末，效价在之间.据统计欧洲市场需求肝素钠亿单位，其中法国年销量为—，主要用于手术抗凝血剂，美国市场需求亿单位，南美—亿单位，最新资料表明，国际上肝素钠地销售价为美元亿单位.肝素钠检测及生产精制工艺流程一、肝素分类肝素是哺乳动物体内含地一种粘多糖，它与蛋白质结合在一起存在于肠粘膜、肺、肝等器官内，肝素与蛋白质分离提取后，具有抗凝血、抗血栓、降血脂等多种生理活性，是防止动脉粥样硬化，心脑血管疾病地显效药物.()普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为，相当稳定()通常把分子量小于地称为低分子肝素.分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素地趋势.近年临床常用地有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙).()目前正在深入研究地肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素,这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少地优点，很有开发前途.

二、肝素钠简介拼音名：英文名本品系自猪地肠黏膜中提取地硫酸氨基葡萄糖地钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(Ⅲ)而发挥抗凝作用它对凝血过程地三个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好.

三、肝素钠检测（典版）拼音名：英文名本品系自猪或牛地肠黏膜中提取地硫酸氨基葡聚糖地钠盐，属黏多糖类物质，具有延长血凝时间地作用按干燥品计算，每地价不得少于单位.【性状】本品为色或类白色地粉末；有引湿性本品在水中易溶.【比旋度】取本品精密称定，加水溶解并稀释制成每中含地溶液，依法测定（附录Ⅵ），比旋度应不小于＋【鉴别】取本品与肝素标准品，分别加水制成每中含地溶液，照电泳法（附录Ⅴ三法）试验，供试品和标准品所显斑点地迁移距离之比应为～.()本品地水溶液显钠盐地鉴别反应（附录Ⅲ）/

个人收集整理ZQ【检查】酸碱度取本品，加水溶解后，依法测定（附录Ⅵ），值为～溶液地澄清度与颜色取品，加水溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，照分光光度法（录Ⅳ），在地波长处测定吸收度不得大于如显色，与黄色号标准比色液（附录Ⅸ第一法比较不得更深吸收度取本品，加制成每中含地溶液，照分光光度法附录Ⅳ）测定，在地波长处，其吸收度不得大于；在地波长，其吸收度不得大于.黏度精密称取本（按实际测得地单位计算相当于万单位），加水适量研细，移入干燥并称定重量地量瓶中研钵用水冲洗并移入量瓶中将量瓶置℃水浴内俟度平衡后加℃水至刻度摇匀称定重量，计算供试品溶液地密度取溶液，必要时用地滤膜过滤，照黏度测定法（附录Ⅵ第一），用内径约为地毛细管，在℃±℃测定其动力黏度，不得大于总氮量取本品，照测定法（附录Ⅶ第二法）测定，按干燥品计算，含总氮量应为％～％.硫取本品约，精密定，照氧瓶燃烧法（附录Ⅶ）进行有机破坏，选用燃烧瓶，以浓过氧化氢溶液与水为吸收液，俟生成地烟雾完全吸收后，置冰浴中分钟后加热缓缓煮沸分钟，冷却，加乙醇－醋酸铵缓冲液，乙醇，茜素红溶液为指示液，用高氯酸钡滴定液()滴定淡橙红色.每高氯酸钡滴定液()相当于地，按干品计算，含硫量不得少于％.干燥失重取本品置五氧化二磷干燥器内，在℃减压干燥至恒重，减失重量不得过（附录Ⅷ）.炽灼残渣取本品，依法检查（附录Ⅷ），遗留残渣应为％～％.钾盐取本品，置瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（）；另量取标准氯化钾溶液（精密称取在℃干燥小地分析纯氯化钾，置量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀），置量瓶中，加（）溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（.原子吸收分光光度法（附录Ⅳ杂质检查法在波长处分别测定，应符合规定.重金属取本品，依法检查（附录Ⅷ第二法），含重金属不得过百万分之三十.热原取本品氯化钠注射液制成每中含单位地溶液法检附录Ⅺ量按家兔体重每射，应符合规定.【效价测定】照素生物检定法（附录Ⅻ）测定，应符合规定；测得地结果应为标示量地％～％【类别】抗凝血.【贮藏】密封，凉暗处保存【制剂】肝素钠射液四、肝素钠生产工艺流程、盐解：将刮好地新鲜肠粘膜，每斤肠粘膜加入清水斤，按肠粘膜和水地总重量，加入地工业盐，搅拌均匀，再加烧碱液调值为，缓慢升温度，加温时每分钟加水搅拌一次，恒温小时，注意要间隔搅.恒温结束后，要快速升温到度，恒温分钟，趁热捞出上层地渣子.用目尼龙布过滤.注意：

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个人收集整理ZQ加盐过多会使下一步交换吸附含量超过规定，加盐过少，肝素和蛋白质分离不完全，碱性过强，会使肝素降解破坏，收率下降同时还能使一些蛋白质溶解度增大，造成过滤困难.碱性不足造成提取液偏酸，则在高温地情况下，肝素迅速破坏，升温过急会使蛋白质早凝固，影响肝素地分解和溶出.

、吸附：待提取液温度冷至度，应检测盐浓度为.时，即可加入已处理号地树脂.如树脂上含有盐水，需用清水将树脂洗净控干，方可使用搅拌吸附小时，转速转分钟为宜，搅拌须使树脂上下翻动，否则吸附效果差，收率低吸附完毕，弃去上层吸附液，然后用目地尼龙布过滤出树脂.加入提取液地树脂量：新树脂可按提取液地加入，旧树脂可按提取液地％.

、洗涤：过滤后地树脂用度左右地温水，漂洗干净.再放入与树脂重量相等地盐溶液中(盐溶液地浓度为左右)洗涤分钟，除去低分子肝素和一些蛋白质，然后将树脂过滤.

、洗脱：第一次洗脱将过滤号地树脂放入浓度为地盐溶液中搅拌洗脱小时，树脂和盐水地比例为：..过滤后将树脂控干进行第二次洗脱，调盐溶液浓度为，搅拌小时以上，树脂和盐水地比例与第一次相同，过滤后地水即是药液.

、除杂：将稀碱水加入洗脱后地药液里，要快搅慢加，调值为搅拌分钟，静止沉淀小时后，抽出上层药液，下沉地是杂质，且渣子放另外桶内过滤.过滤后地药液和下次药液除杂时合并待用.

沉淀将抽出除杂后地药液加入盐酸调值为.即可加入酒精进行沉淀.向药液里加入酒精要快搅慢加.(由于酒精地浓度不同，因此沉淀肝素地酒精用量不等)用酒精计测量酒精度为，加盖密封，沉淀小时.弃去废酒精收集糊状肝素注意在抽出废酒精时，不可抽动沉淀地肝素.将多次生产地肝素钠浆收集在一起，以备集中脱水干燥.

、脱水：将生产地肝素钠浆，用双层地确良布过滤后放入地酒精内浸泡小时，加盖密过滤后按上述方法重复一次，使其充分地将肝素上地水分交换下来.

、干燥：待肝素钠浆沥干后，放在不锈钢盘中烘干，用铲子来回地翻动，温度保持在度，注意温度低于要求是不易烘干地，温度高于度时会使肝素钠地生物活性下干燥后地肝素很易吸潮，应及时用双层塑料袋密封包装，于通风干燥处存放.五、肝素钠精制新工艺本工艺采用酶解结合氧化法精制肝素，在该过程中采用低温离心技,解决在除酸性蛋白过程中，粗品肝素钠中残留杂蛋白在纯化过程中很难被除去地缺点.在粗品肝素钠中加入胰蛋白酶对这些杂蛋白进行酶解,再结合一次氧化除杂过程从而提高精品肝素钠地效价和效价回收率、工艺流程、溶解称取适量肝素钠粗品加质量分数左右溶液进行溶解.50水浴加热溶液调至静置小时过滤除不溶性杂质./

个人收集整理ZQ、酶解法除蛋白肝素在动物体内是以肝素蛋白质复合物地形式存在，通过酶解或盐解去除复合物地蛋白质成分，游离肝但在实际生产过程中，复合物地解离，蛋白质地除去是不完全地，粗品中总存在数量不等地蛋白.粗品肝素钠必须经过精制，可以进一步去除粗品中残存地结合蛋白质，不仅因杂蛋白地去除而提高效价，而且因被“掩蔽地肝素活性得到释放而获得较高活性为此，利用蛋白水解酶专一水解蛋白地特点，并结合调酸除蛋白和氧化除蛋白方法采用酶解除蛋白法，该法能在除去蛋白质时较少影响肝素总效价在肝素钠溶液中加入少量地胰蛋白酶使残留在肝素中地少蛋白质降解成小分子肽,从肝素蛋白质复合物中解离出来，再结合调酸碱和氧化法除蛋白,制得精品肝素钠地效价和效加回收率均有不同程度提高.酶解反应条件：蛋白酶加入量，，温度40℃，反应间.