人卫版药剂学第七版第十九章缓控释制剂

人卫版药剂学第七版第十九章缓控释制剂第一页，共71页。1、掌握缓、控释制剂的概念、特点、释药机制和方法；2、熟悉缓、控释制剂的设计原理、质量评价。【目的要求】第二页，共71页。引言第一代普通制剂第二代缓释制剂（长效制剂）、肠溶制剂第三代控释制剂、靶向制剂

第四代靶向于细胞水平的给药系统药物制剂的发展DDS药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。第三页，共71页。速度控制型（缓、控、迟释）方向控制型（靶向、定位）应答式（外调式、自调式）DDS的类型第四页，共71页。缓控迟释制剂的发展国外始于20世纪60年代（50年代末就有文献发表）开始研制口服缓、控释制剂，70年代被医药界认可（上市）。我国则是在20世纪90年代（80年代末）当药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统（DDS）时代时，新型的药物释放系统的研究才真正成为药学领域的重要发展方向。口服缓释、控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向，其发展速度最快。（开发周期短、投入较少，经济风险低、技术含量高）。国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内市场已近百种。第五页，共71页。一、基本定义1.缓释制剂

指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。（sustained-releasepreparations,extended-release~,prolongedaction~）一缓、控释给药系统概述第六页，共71页。2.控释制剂指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释放速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件（如pH、酶、胃肠蠕动等因素）的影响。（controlled-releasepreparations）广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。第七页，共71页。第八页，共71页。USP（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严格区分，美国FDA和USP将其统称为modified-releasepreparations。缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。第九页，共71页。二、缓控释制剂的特点治疗窗第十页，共71页。第十一页，共71页。减少服药次数，大大提高了病人的顺应性；释药徐缓，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；可发挥药物的最佳治疗效果；按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。可减少对胃肠道的刺激性。（某些对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，防止或减轻因刺激胃肠道黏膜所产生的恶心、呕吐等副作用。）优点：第十二页，共71页。剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；设备和工艺费用高。缺陷：第十三页，共71页。生活中常用的缓控释制剂第十四页，共71页。骨架型（基质型）缓、控释制剂膜控型（包衣型）缓、控释制剂渗透泵控释制剂（单室、双室）其它：植入型缓、控释制剂

透皮缓、控释制剂三、分类第十五页，共71页。骨架型骨架型缓、控释制剂：药物和一种或多种骨架材料通过压制、融合等技术手段制成的片状、粒状或其他形式的制剂。药物均匀分散在骨架材料中。按骨架材料的不同分为：不溶性骨架片蜡质骨架片亲水凝胶骨架片

膜控型（贮库型）贮库型缓、控释制剂：药物被包裹在高分子聚合物膜内，而形成的制剂。包衣片包衣小丸

渗透泵型

渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为：

单芯渗透泵片多芯渗透泵片

胶囊型渗透泵第十六页，共71页。一、影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）解离常数pKa、溶解度（一般应>0.01mg/ml）弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）二缓、控释制剂设计原则第十七页，共71页。3）油水分配系数

4）胃肠道稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌）药物分配系数过高→脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留;水溶性过小→胃肠液中浓度低，

药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过细胞膜→吸收差，生物利用度低第十八页，共71页。2.生物因素（药动学性质）1）生物半衰期（评估消除速度）t1/2<1h或>24h药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较合适主动转运吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘附型可解决第十九页，共71页。二、设计要求1.药物选择半衰期适宜t1/2=2-8h需长期用药不适宜：剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者第二十页，共71页。2.设计总体要求生物利用度应是普通制剂的80%～120%峰/谷浓度比（Cmax/Cmin）≤普通制剂胃、小肠吸收12h缓释结肠吸收24h缓释3.剂量计算无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）第二十一页，共71页。骨架型缓释材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料蜡质：蜂蜡、巴西棕榈蜡脂肪酸及酯：硬脂酸、GMS明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCAS、CMECEC、醋酸纤维素（CA）、

EurdragitRS、RL、NEEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、HPMC、PVA、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂三缓、控释制剂的辅料第二十二页，共71页。四释药机制与结构特征、聚合物材料密切有关溶出扩散溶蚀渗透压离子交换第二十三页，共71页。S

控制粒子大小（胰岛素）Cs制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）与高分子化合物形成难溶性的盐（鱼精蛋白胰岛素）一、溶出原理

Noyes-Whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常数

()tsCCVLDSdtdc-=第二十四页，共71页。贮库型缓、控释给药系统（包衣的片剂、微丸）1.透膜扩散（水不溶性包衣膜）2.膜孔扩散（含水溶性孔道包衣膜）骨架型缓、控释给药系统骨架材料扩散——孔道控制二、扩散原理

第二十五页，共71页。1.结构Fick’s第一定律零级零级ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜第二十六页，共71页。溶出速度>扩散速度不溶性骨架型Higuchi方程释药机制：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的非零级第二十七页，共71页。包衣微囊、微球等不溶性骨架制剂（片）增加粘度植入剂乳剂经皮吸收制剂2.制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂水不溶性药物注射液等液体制剂水溶性药物不同材料、不同厚度囊材种类和用量第二十八页，共71页。三、溶蚀与扩散结合药物通过扩散、溶蚀方式释药。制剂手段生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架膨胀型控释骨架（减少突释）第二十九页，共71页。第三十页，共71页。四、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂1.结构和原理单室含药渗透芯H2ODrug第三十一页，共71页。2.特点水渗透进入膜内的流速:

药物通过细孔的释放速率：

片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关影响药物释放速率的关键因素：片芯处方组成，包衣膜的渗透性、厚度，释药小孔大小第三十二页，共71页。H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室（液体渗透泵）特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用第三十三页，共71页。推拉型第三十四页，共71页。第三十五页，共71页。渗透泵中最著名的产品之一：硝苯地平控释片，由拜尔公司于欧洲上市。第三十六页，共71页。五、离子交换作用（药树脂）X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性制剂形式：片剂、胶囊只有解离型的药物才适用制成药树脂离子交换树脂的交换容积小，剂量大的药物不适合制备。制备工艺：静态交换、动态交换法第三十七页，共71页。第三十八页，共71页。分类骨架型（基质型）缓、控释制剂膜控型（包衣型）缓、控释制剂渗透泵控释制剂（单室、双室）五处方及制备工艺第三十九页，共71页。40(一)骨架型缓释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸第四十页，共71页。411.亲水凝胶骨架片骨架材料：HPMC（K4M、K15M、K100M）、MC、HEC、CMC-Na……药物释放：扩散+溶蚀水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定第四十一页，共71页。42制备：粉末直接压片湿法制粒压片特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。主要控释参数骨架材料与主药的比例、材料分子量及类型、粒径第四十二页，共71页。例茶碱亲水性凝胶骨架片剂的制备处方:茶碱 5g

HPMC 2g乳糖 2.5g80%乙醇适量硬脂酸镁 0.12g 50片 茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，降低毒副作用，减少服药次数亲水凝胶型骨架材料稀释剂，改善片剂的外观、硬度润湿剂润滑剂第四十三页，共71页。茶碱、乳糖、HPMC粉碎过筛80%乙醇软材过筛制粒60-70℃干燥干颗粒整粒加润滑剂压片缓释片第四十四页，共71页。452.蜡质骨架片骨架材料：巴西棕榈蜡、硬酯醇、硬脂酸和单硬脂酸甘油酯等——水不溶但可被溶蚀药物释放：通过孔道扩散与溶蚀相结合制备：湿法制粒溶剂蒸发熔融技术热混合第四十五页，共71页。463.不溶性骨架片骨架材料：EC、EVA、聚乙烯、丙烯酸树脂等——骨架随粪便排出药物释放：孔道扩散制备：粉末直接压片；湿法制粒压片缺点：药物有时释放不完全，大量药物包裹在骨架中。第四十六页，共71页。47(二)膜控型缓、控释制剂一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣以控制药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。包衣液组成：包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEG、表面活性剂）、着色剂、抗黏剂、遮光剂。第四十七页，共71页。48制剂类型微孔膜包衣片膜控释小片肠溶膜控释片膜控释小丸第四十八页，共71页。1.微孔膜包衣片胃肠道中不溶解的聚合物作为包衣材料，包衣液中加入致孔剂（水溶性物质），包在普通片剂上。2.膜控释小片常规压制成小片(～3mm)，控释膜包衣后装入胶囊。同一胶囊可装不同包衣材料及不同厚度包衣小片，获理想的恒定释药速度。第四十九页，共71页。3.肠溶膜控释片药物片芯外包肠溶衣，再包含药的糖衣。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释出，延长了释药时间。肠溶衣材料：第五十页，共71页。4.小丸膜控释小丸丸芯与控释膜衣两部分组成。骨架型小丸由骨架型材料(与骨架片相同)、药物、调节释药速率的辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。可填充于胶囊中制成胶囊剂。制备方法：旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压－滚圆制丸法离心－流化制丸法第五十一页，共71页。微丸应用：不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。第五十二页，共71页。第五十三页，共71页。新康泰克本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。

第五十四页，共71页。新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包衣层药物层基丸色衣层第五十五页，共71页。三、渗透泵型控释制剂定义：利用渗透压原理设计，主要由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和助推剂组成，能均匀恒速释放药物的控释制剂。优点：零级释药释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物因素的影响体内外释药相关性较好第五十六页，共71页。单室、双室处方组成：片芯、包衣膜药物渗透压活性物质：NaCl、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖助推剂：PEO(polyethyleneoxide)、PVP其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）片芯第五十七页，共71页。第五十八页，共71页。常用于水溶性药物的控释，制备工艺相对简单，适合工业化生产。目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如：Efidac24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱）Efidac24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏）Volmax®（硫酸沙丁胺醇）Slow-Trasicor®（普萘洛尔）国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于2000年批准生产。第五十九页，共71页。第六十页，共71页。常用于难溶性（或水溶性过大）药物的控释，制备工艺繁琐，限制了其应用。目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如：拜新通（ProcardiaXL，硝苯地平）瑞易宁（GlucotrolXL，格列吡嗪）可多华（CarduraXL，甲磺酸多沙唑嗪）第六十一页，共71页。避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。制备难度很高，不利于工业化。第六十二页，共71页。制备：硝苯地平渗透泵片（1）片芯含药层的制备药、PEO(20万，40目)、HPMC、MS、KCl混合制粒干燥压片（2）助推层的制备PEO(500万)、NaCl、MS（3）压好双层片，包衣，干燥（4）打孔（0.26mm）第六十三页，共71页。一、体外释放度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）测定2.释放介质：

模拟人体胃肠道→pH、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件SDS水溶液体积：250、500、750、900、1000ml温度:（37±0.5℃）搅拌速率:模拟胃肠道的运