第十四章影响肾上腺素能神经的药物演示文稿

第十四章影响肾上腺素能神经的药物演示文稿当前1页，总共43页。优选第十四章影响肾上腺素能神经的药物当前2页，总共43页。绪论本章关注作用于传出神经系统神经-效应器接头的肾上腺素能药物——以NE为神经递质的药物传出神经系统中的肾上腺素能神经——交感神经心脏功能正向调节腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩新陈代谢亢进瞳孔散大舒张平滑肌松弛膀胱壁，收缩内括约肌当前3页，总共43页。14.1去甲肾上腺素的生物合成代谢和作用机制NE在神经末稍的历程生物合成储存释放与受体作用重吸收代谢当前4页，总共43页。14.1.1去甲肾上腺素的生物合成酪氨酸羟化酶L氨基酸脱羧酶多巴胺β羟化酶苯乙胺N甲基转移酶囊泡内当前5页，总共43页。14.1.2去甲肾上腺素的代谢MAO：单胺氧化酶COMT：儿茶酚O甲基转移酶AR：醛还原酶AD：醛脱氢酶当前6页，总共43页。14.1.3去甲肾上腺素的其他过程交感神经末梢有许多细微分支分布于平滑肌细胞之间，其分支有呈稀疏串珠状连续分布的膨提NE与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中NE可通过胞裂外排等机制释放，某些物质可促进其释放重摄取分为储存型和代谢型当前7页，总共43页。14.1.4去甲肾上腺素的受体NE受体可分为α受体和β受体两种亚型所有的NE受体均属于G蛋白偶连受体家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成受体蛋白G蛋白效应器酶系或离子通道不同亚型的NE受体偶连的G蛋白不同，第二信使也不同当前8页，总共43页。14.1.4去甲肾上腺素的受体受体第二信使组织分布作用α1上调DAG，IP3血管和泌尿生殖系统平滑肌收缩肝脏糖原合成，糖异生消化道平滑肌松弛心脏正向作用α2下调cAMP胰岛β细胞减少胰岛素血小板聚集神经末稍减少NE分泌血管平滑肌收缩β1上调cAMP心脏正向作用肾小球旁细胞增加肾素分泌β2上调cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖原合成，糖异生肝脏糖原合成，糖异生β3上调cAMP脂肪细胞脂肪分解当前9页，总共43页。14.1.4去甲肾上腺素的受体去甲肾上腺素受体的结构Asp113与去甲肾上腺素正电荷中心Ser204Ser207与去甲肾上腺素酚羟基Phe与芳环当前10页，总共43页。14.1.5肾上腺素能神经药物的分类肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体拮抗剂当前11页，总共43页。14.2肾上腺素受体激动剂

AdrengicAgonistsα和β肾上腺素受体激动剂α肾上腺素受体激动剂β肾上腺素受体激动剂当前12页，总共43页。14.2肾上腺素受体激动剂α1受体激动剂:升高血压和抗休克α2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢α2受体激动剂:降血压β1受体激动剂:强心和抗休克β2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产当前13页，总共43页。14.2.1α和β肾上腺素受体激动剂此类药物对α受体和β受体均有激动作用临床上多利用其α受体激动活性，故往往归为α受体激动剂类药物肾上腺素Epinephrine去甲肾上腺素Norepinephrine多巴胺Dopaamine麻黄碱Ephedine当前14页，总共43页。重酒石酸去甲肾上腺素

NorepinephrineBitartrate还原性酚容易发生氧化苯环含有推电子基更容易氧化酚羟基形成氢键不容易氧化手性只有R构型有活性可发生消旋化反应对α和β受体均有激动活性去甲肾上腺素更倾向α受体，而肾上腺素对α受体和β受体均等作用临床主要用于突发心脏骤停，过敏性休克等的急救P321中与重酒石酸成盐，可与酚羟基形成氢键地匹福林Dipivefrin肾上腺素的前药稳定性提高，过膜性能改善，作用时间延长当前15页，总共43页。去甲肾上腺素的氧化当前16页，总共43页。麻黄碱

Ephedrine1887年从麻黄属植物中提取的生物碱临床使用早于去甲肾上腺素和肾上腺素与肾上腺素两个手性中心，4对异构体临床用于支气管扩张、血管升压，心脏兴奋以及治疗鼻充血第一类易制毒化学品赤癣糖型苏阿糖型1R,2S麻黄碱1S,2R1R,2R1S,2S伪麻黄碱中枢作用减少当前17页，总共43页。14.2.2α肾上腺素受体激动剂按照效应分类α1受体激动剂α2受体激动剂按照结构分类苯乙胺衍生物咪唑啉类似物当前18页，总共43页。14.2.2.1α1受体激动剂间羟胺MetaraminolP324上左可被突触前膜重吸收置换出NE甲氧明MethoxamineP324上中不被COMT代谢可口服低血压患者升压去氧肾上腺素PhenylephrineP324上右不被COMT代谢散瞳当前19页，总共43页。14.2.2.1α1受体激动剂咪唑啉类结构中可以找到苯乙胺结构的药效团分布α受体对结构的变化有较高的容纳度主要用于治疗鼻腔充血赛洛唑啉XylometazolineP324中左羟甲唑啉OxymetazolineP324中二四氢唑啉tetrahydrozolineP324中三萘甲唑啉NaphazolineP324中右当前20页，总共43页。14.2.2.2α2受体激动剂主要用于中枢降血压包括可乐定(Clonidine)等放在心血管药物一章介绍当前21页，总共43页。14.2.3β肾上腺素受体激动剂β1受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等，用作强心药β2受体激动剂：舒张支气管平滑肌非选择性β受体激动剂异丙肾上腺素IsoprenalineP330下非选择性β受体激动剂临床用于治疗支气管哮喘刺激心脏，副作用大当前22页，总共43页。N取代与肾上腺素激动剂的选择性Rαreceptoractivity

βreceptoractivityH100100CH32001000CH2CH3602000CH(CH3)20.254000C(CH3)2CH2Phαblocking65000小体积N取代有利于α激动活性，大体积取代基有利于β激动活性最适宜的N取代是异丙基当前23页，总共43页。14.2.3.1β1受体激动剂进一步扩大异丙肾上腺素的N取代基团，得到多巴酚丁胺DobutamineS(-):α1、β1受体激动剂R(+):α1受体阻断剂,弱β1受体激动活性临床使用消旋体，只表现β1受体激动剂活性用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭多巴酚丁胺DobutamineP330下当前24页，总共43页。14.2.3.2β2受体激动剂N取代基也会影响到对β受体亚型的选择性异丙基取代更倾向于β1受体活性叔丁基取代更倾向于β2受体活性倾向于β2受体活性的药物主要用于扩张支气管平滑肌，因其β1受体活性较弱，心脏毒性小当前25页，总共43页。14.2.3.2β2受体激动剂沙丁胺醇SalbutamolP331下左吡布特罗PirbuterolP331下右特布他林TerbutalineP331下中此类药物属于短效β2受体激动剂多局部给药用于舒张支气管平滑肌，用于哮喘的治疗当前26页，总共43页。14.2.3.2β2受体激动剂比托特罗BitolterolP332上可尔特罗的前药，作用时间延长到8h，比原药延长1倍脂溶性好可尔特罗ColterolP332上福莫特罗FormoterolP333下左引入芳香环增加亲脂性延长半衰期至12h沙美特罗SalmeterolP333下右引入长脂链增加亲脂性延长半衰期至12h含有芳香基的长脂链可与受体跨膜区结合当前27页，总共43页。沙丁胺醇

Salbutamol没有儿茶酚结构，不被COMT破坏活性延长了半衰期可口服，但首过效应明显临床使用消旋体，但左旋体β2受体特异性更强，拆分后作为新药上市右旋体代谢慢，维持时间更长P332中当前28页，总共43页。苯乙醇胺类肾上腺素激动剂β苯乙胺母核为基本结构3,4位引入羟基有利于活性用其他取代基替换活性下降但可口服胺基取代基体积增大，对α受体激动活性下降，对β受体激动活性上升对β1受体的选择性提高当前29页，总共43页。肾上腺素激动剂的结合模型当前30页，总共43页。14.3肾上腺素受体拮抗剂

AdrengicAntagonists按作用机制分类非选择性α受体拮抗剂选择性α1受体拮抗剂选择性α2受体拮抗剂非选择性β受体拮抗剂选择性β1受体拮抗剂α/β受体拮抗剂当前31页，总共43页。14.3.1α受体拮抗剂非选择性α受体拮抗剂选择性α1受体拮抗剂选择性α2受体拮抗剂当前32页，总共43页。14.3.1.1非选择性α受体拮抗剂作用机制类似氮芥类药物与α受体富含电子的残基侧链形成共价结合长效拮抗α受体针对嗜铬细胞瘤引起的长期交感神经兴奋症状与突触前膜α2受体作用，抵消药效酚苄明PhenoxybenzamineP327下右当前33页，总共43页。14.3.1.2选择性α1受体拮抗剂1960年代后期开发的降血压药物具有喹唑啉结构母核4-氨基取代6,7-二甲氧基取代2位有哌嗪取代呋喃环通过羰基与哌嗪相连通过改变与哌嗪相连的取代基可改变药动性质哌唑嗪Prazosin第一个唑嗪类降压药特拉唑嗪Terazosin亲水性强于Prazosin活性不及，毒性低多沙唑嗪Doxazosin半衰期是Prazosin的三倍每日服用一次美他唑嗪metazosinP328下方当前34页，总共43页。14.3.1.2选择性α1受体拮抗剂阿夫唑嗪AlfuzosinP329上左以开链结构取代哌嗪环坦洛新TamsulosinP329上右引入磺胺结构具有α1受体亚型选择性的α1受体拮抗剂作用于α1A受体拮抗剂主要用于良性前列腺增生，心血管副作用小当前35页，总共43页。14.3.1.3选择性α2受体拮抗剂主要用于治疗抑郁症、糖尿病、男性勃起功能障碍有降低血压的副作用育亨宾YohimbineP330上萝芙木根中提取的生物碱物质对α2受体亚型有一定选择性主要用于男性勃起功能障碍——扩张血管可引起低血压导致猝死当前36页，总共43页。14.3.2β受体拮抗剂14.3.2.1β受体拮抗剂的发展将异丙肾上腺素2个酚羟基用Cl取代，发现针对β受体的拮抗活性以环取代Cl得到丙奈洛尔在芳环与侧链间插入氧亚甲基，并移动其位置，提高了β拮抗活性，得到第一个用于临床的β拮抗剂二氯特诺丙萘洛尔普萘洛尔当前37页，总共43页。普萘洛尔

Propranolol含有一个手性中心，临床使用消旋体，左旋体作用强，右旋作用极弱弱酸性环境易分解，碱性条件稳定与硅钨酸结合形成粉红色沉淀亲脂性强吸收快中枢副作用明显临床用于心律失常、心绞痛、高血压的治疗P336下当前38页，总共43页。14.3.2.2选择性β1受体拮抗剂β拮抗剂的选择性与结构有关芳环侧4位取代显β1受体选择性2,3位取代无选择性N取代侧异丙基取代或者叔丁基取代是β拮抗剂所必须的结构异丙基取代更倾向于β1受体活性叔丁基取代更倾向于β2受体活性当前39页，总共43页。14.3.2.2选择性β1受体拮抗剂艾司洛尔Esmololt1/2=8min甲酯结构易代谢——软药用于室上性心律失常的紧急救治美托洛尔metoprolol降低心脏自主节律性对血管和支气管平滑肌影响较小治疗心律失常阿替洛尔Atenolol脂溶性最小，中枢副作用小降低