抗生素肾损害及相关临床问题

抗生素肾损害及相关临床问题抗生素肾损害及相关临床问题第1页1病理与临床表现23主要内容发病机制

发生率及概述4诊疗与判别诊疗治疗预后65抗生素肾损害及相关临床问题第2页抗生素——

一把双刃剑

抗生素肾损害——

一个易被忽略问题抗生素肾损害及相关临床问题第3页

急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）急性间质性肾炎（acuteinterstitialnephritis，AIN）肾小管功效异常、电解质紊乱和/或肾性尿崩症等表现

肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等

抗生素肾损害概念及类型指应用抗生素所引发肾脏功效及结构异常统称抗生素肾损害及相关临床问题第4页AKI分类（RIFLE系统）

AcuteDialysisQualityInitiativeGroupGFR标准尿量标准高危SCr增高1.5倍＜0.5ml·kg-1·h-1达6h损伤SCr增高2倍＜0.5ml·kg-1·h-1达12h衰竭SCr增高3倍或SCr急性升高(＞44μmol／L）达355μmol／L＜0.3ml·kg-1·h-1达12h或无尿12h丧失连续性ARF；肾脏功效完全丧失达4周以上ESRDESRD3月以上Bellomoetal.CritCare.,8:R201-212肾功效急剧下降，48小时内血肌酐增加到损伤前1.5倍或增加26.4μmol/L，和/或尿量＜0.5ml/kg•h，连续6小时以上。参考ADQI提出RIFLE标准，将AKI分为5期。AKI诊疗标准抗生素肾损害及相关临床问题第5页抗生素肾损害及相关临床问题第6页发生率——触目惊心一组2663例各类药品不良反应汇报（adversedrugreport，ADR）中抗生素所致者占46.19%药源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素肾损害发生率难以确切统计，其发生率与以下原因相关所用抗生素种类、剂量、时间患者生理状态合并基础疾病所观察人群差异当地医疗水平判断肾损害标准及标志物抗生素肾损害及相关临床问题第7页各种抗生素中氨基糖苷类、β-内酰胺酶类抗生素、利福霉素类相对多见，喹诺酮类抗生素肾损害近年有所上升

80～90年代药品所致ADR中β-内酰胺酶抗生素占49.61%345例β-内酰胺酶类抗生素所致肾损害资料显示头孢类抗生素占93.04%，主要与头孢拉定、头孢唑林和头孢地嗪等品种相关，青霉素类仅占6.96%发生率——触目惊心抗生素肾损害及相关临床问题第8页氨基糖甙类抗生素

肾毒性强度依次为新霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞卡那霉素＞丁胺卡那霉素＞链霉素，其毒性与药品剂量及疗程呈正比氨基糖苷类抗生素肾损害占药品肾损害51.79%氨基糖苷类抗生素所致肾毒性发生率10%～20%氨基糖苷类抗生素所致ATN发生率5～15%而在ICU高危人群氨基糖苷类抗生素AKI发生率高达58%，eGFR＜60ml/min/1.73m2、糖尿病、伍用其它肾毒性药品、造影剂、低血压为独立危险原因，较未发生AKI患者相比，其死亡率高住院患者中庆大霉素肾损害发生率在性别上无差异，而阿米卡星肾损害则女性较男性多见（31.6%VS6.7%）

抗生素肾损害及相关临床问题第9页Guptaetal.Vancomycinnephrotoxicity.NetherlandsJMed,,9(8):380-383万古霉素肾毒性发生率抗生素肾损害及相关临床问题第10页万古霉素肾毒性危险原因抗生素肾损害及相关临床问题第11页抗生素相关性肾损害——不不过药品性AIN主要原因，而且也是医源性ARF或AKI主要病因

115例肾活检确诊AIN中药品相关者占39.4%，其中抗生素引发者占药品相关AIN73.3%；52例药品性ARF中抗生素相关者占42.3%

；189例AKI中抗生素引发者57例，占30.19%，一样药品性AKI占儿童AKI16%；抗生素肾损害及相关临床问题第12页1病理与临床表现23主要内容发病机制发生率及概述4诊疗与判别诊疗治疗预后65抗生素肾损害及相关临床问题第13页肾脏反抗生素易感性-其生理及解剖特点相关●肾脏血流大，约占心搏出量1/4●肾脏毛细血管网丰富，与药品接触面积大●近端小管有分泌和重吸收药品作用●肾脏逆流倍增机制造成髓质和乳头部浓度↑●尿液pH改变，影响药品溶解度●肾小管上皮细胞酶活性可被硫氢基等抑制●肾脏是高代谢器官●老年人因生理性减退而肾贮备功效减退儿童体内酶系统发育不全抗生素肾损害及相关临床问题第14页发病机制（I）影响肾脏血液动力学肾脏固有细胞增殖和凋亡免疫变态反应肾小管上皮细胞直接毒性肾小管内梗阻细胞因子其它：氧化应激、脂质过氧化EGF、TGF-α、PDGF：肾小管上皮细胞增殖TGF-β、IGF-1：肾小管上皮细胞肥大MCP-1、粘附分子：EMTα-SMA、CTGF抗生素肾损害及相关临床问题第15页肾脏血液动力学影响有效血容量下降多粘菌素及两性霉素B可引发肾小血管收缩系膜细胞收缩

肾小血管炎及微血栓抗生素肾损害及相关临床问题第16页肾脏固有细胞损伤直接作用损伤肾小管上皮细胞经过干扰细胞氧传递系统造成缺氧，改变细胞膜通透性或抑制一些酶功效，其中溶酶体损害在细胞坏死中起主要作用损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞功效，造成肾小管吸收、酸化和浓缩功效异常，而此时肾功效则正常，损伤严重者则引发肾小管细胞坏死，即引发AKI或ARF

系膜细胞、内皮细胞、足细胞损伤？抗生素肾损害及相关临床问题第17页

氨基糖甙类抗生素（AG）肾损害机制氧化应激细胞能量代谢改变细胞膜流动性改变释放出酸性水解酶ZietseRetal.NatRevNephrol,,5:193-202抗生素肾损害及相关临床问题第18页AG肾损害机制新认识抗生素肾损害及相关临床问题第19页CMartine-salgadoetal.ToxicologyandAplliedPharmacology223（）86-98抗生素肾损害及相关临床问题第20页可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底侧钙离子敏感受体（calcium-sensingreceptor，CasR）而抑制肾脏特异Na+-K+-Cl-转运体、肾脏外髓钾通道、Na+-K+-ATP酶和细胞间弥散四个转运路径，造成尿钠、尿钾和尿钙排泄增加及对应电解质紊乱。ZietseRetal.NatRevNephrol,,5:193-202抗生素肾损害及相关临床问题第21页头孢霉素类抗生素直接肾毒性

抑制对乙酰化底物摄取头孢烯环与肾小管上皮细胞转运蛋白活性部位-残基结合而抑制转运蛋白功效，从而抑制肾小管上皮细胞线粒体呼吸功效和细胞内酶活性，使肾小管上皮细胞损伤，甚至死亡头孢霉素还可激活氧化应激反应，造成细胞内PKC、MEK/ERK，cAMP等信号通路紊乱，促进自由基造成脂质过氧化损伤抗生素肾损害及相关临床问题第22页

去甲金霉素透过集合管主细胞基底侧有机酸阳离子转运体（organicaniontransporter，hOAT）hOAT1和hOAT3进入细胞内。两性霉素B和去甲金霉素可抑制加压素刺激V2—AQP2信号，造成肾性尿崩症抗生素肾损害及相关临床问题第23页

两性霉素B还可造成集合管闰细胞细胞膜小孔，H+返渗透细胞内，抑制尿H+排泄，引发远端肾小管酸中毒

抗生素肾损害及相关临床问题第24页免疫反应介导损伤

许多抗生素及其代谢产物可诱导机体变态反应而引发肾损害，造成过敏性AIN、免疫性肾小球疾病、溶血性贫血、甚至过敏性休克引发缺血性ATNI型至IV型变态反应均可参加，以I型和III型为主体液免疫和细胞免疫也均参加其中少数β-内酰胺酶类抗生素（如青霉素、头孢曲松）可作为半抗原与红细胞膜及血浆蛋白结合形成全抗原，造成II型变态反应而溶血三重复合物，激活补体造成靶细胞损伤（利福平）抗生素肾损害及相关临床问题第25页肾小管梗阻可在尿液中形成结晶，直接造成肾小管阻塞而损伤肾脏溶血造成血红蛋白尿而引发横纹肌溶解而致肌红蛋白尿常见于磺胺类抗生素、部分β-内酰胺类抗生素及喹诺酮类等

抗生素肾损害及相关临床问题第26页1病理与临床表现

23主要内容发病机制

发生率及概述4诊疗与判别诊疗治疗预后65抗生素肾损害及相关临床问题第27页

病理主要以肾小管间质病变为主轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈经典ATN改变小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润）肉芽肿样改变“小管炎”是AIN特征改变之一浸润炎症细胞以T细胞为主，嗜酸细胞浸润较特异改变

抗生素肾损害及相关临床问题第28页AIN：间质炎细胞浸润（单核、淋巴细胞），水肿、小管炎抗生素肾损害及相关临床问题第29页

间质肉芽肿形成抗生素肾损害及相关临床问题第30页

嗜酸细胞浸润抗生素肾损害及相关临床问题第31页

免疫荧光与电镜（IF/EM）免疫荧光普通无免疫球蛋白及补体沉积，偶见C3和IgG沿肾小管基膜分布电镜所见与光镜相吻合，包含间质水肿、灶性淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸细胞聚集亚细胞器改变肾小管基膜断裂经典髓样小体（氨基糖苷类抗生素）抗生素肾损害及相关临床问题第32页肾小球病变类型MCDFsPGNMNRPGNCrGNANCA-GN足细胞病？？

大量蛋白尿抗生素肾损害及相关临床问题第33页临床表现

肾损害类型肾损害轻重基础疾病严重程度机体免疫反应程度抗生素肾损害及相关临床问题第34页临床表现(I)——用药至发病时间用药至发病时间：多数3周内，再用药2-3天氨基糖苷类抗生素多数用药后7～10天利福平则多数为间断用药喹诺酮类药品相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现抗生素肾损害及相关临床问题第35页临床表现（II）——主要表现非特异症状:胃肠道症状、乏力等全身过敏反应表现：发烧、皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状，仅占15%肾损害表现类型有以下几个

抗生素肾损害及相关临床问题第36页

临床表现（III）——肾损害类型

GFR下降，尿素氮及血肌酐水平升高

单纯肾小管功效损害，而肾功效正常AIN

ATN：少尿型或非少尿型ARF大量蛋白尿或肾病综合征或血尿慢性肾功效不全抗生素肾损害及相关临床问题第37页抗生素引发水电解质和酸碱平衡类型机制抗生素低钠血症阻断ENaC或刺激ADH甲氨苄啶，环丙沙星高钠血症下调AQP2或ADH作用下降两性霉素B，去甲金霉素低钾血症细胞膜穿孔两性霉素B、青霉素、氨基糖甙等高钾血症阻断ENaCs或钾负荷青霉素、两性霉素B、甲氨苄啶代谢性酸中毒线粒体中毒损伤、焦谷氨酸酸中毒、D-乳酸酸中毒青霉素、利奈唑胺、全部抗生素范可尼综合征损伤小管四环素、氨基糖甙Bartter样综合征刺激CasR卷曲霉素，氨基糖苷类抗生素抗生素肾损害及相关临床问题第38页1病理与临床表现23主要内容发病机制

发生率及概述4诊疗与判别诊疗治疗预后65抗生素肾损害及相关临床问题第39页

诊疗与判别诊疗临床表现缺乏特异性，缺乏诊疗统一标准。部分起病隐匿，轻易漏诊和误诊任何抗生素使用过程中出现肾损害证据，均应考虑到抗生素肾损害可能不明原因AIN、ATN或其它肾小管损伤表现者首先考虑用药史+主要临床特征+停药后恢复+排除其它疾病=诊疗肾活检意义抗生素肾损害及相关临床问题第40页诊疗与判别诊疗尿中出现嗜酸性白细胞是AIN诊疗依据尿嗜酸性白细胞/白细胞总数＞5%是AIN最好依据血中可找到抗利福平抗体临床上应用抗生素时应亲密观察尿量、尿酶、镜下血尿和肾功效等改变方便及早期明确诊疗在抗生素使用过程中出现在单纯水、电解质和酸硷平衡紊乱，即使肾功效正常，也要考虑到抗生素相关性肾损害可能（这类更易漏诊）抗生素肾损害及相关临床问题第41页1病理与临床表现23主要内容发病机制

发生率及概述4诊疗与判别诊疗治疗预后65抗生素肾损害及相关临床问题第42页治疗——个体化马上停用可疑抗生素纠正水电解质和酸硷平衡紊乱，维持内环境稳定肾脏替换治疗(CBP、CRRT、PD)冬虫夏草及其制剂还原型谷胱苷肽糖皮质激素碱化尿液抗生素肾损害及相关临床问题第43页CBP——CRRT含有血液动力学稳定，可经过弥散、对流和吸附各种机制去除溶质，去除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功效等优点也可去除氨基糖甘类抗生素和头孢菌素CBP治疗β-内酰胺类抗生素和利福平介导MODS

缺乏RCT抗生素肾损害及相关临床问题第44页

糖皮质激素

改进肾功效，预防或减轻残余肾结构和功效深入受损AIN，若肾功效减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现显著肾功效损伤者，伴肾间质显著炎症细胞浸润时，可给予泼尼松(龙)0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗，2-4周病情好转后逐步减量普通总疗程1-4个月（3～6个月）显著肾衰竭时可考虑激素冲击治疗如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TW、LEF、CTX）抗生素肾损害及相关临床问题第45页药品名称模型作用机制刊物Sulfloraphane(萝卜疏素）LTC-PK1大鼠GM线粒体保护EvidBasComplementAttennatMed,,Simvastatin大鼠GM抗氧化（50mg/kg/d)SaudiJKidneyDisTranspl,22(6):1181-6SeaseamOil(芝麻油）大鼠GM+对比剂抗氧化0.5ml/kg/d,poAntimicrobAngentsChemother,55(6):2532-6帕立骨化醇大鼠GM抑制炎症、纤维化、EMT，0.3ug/kg/dx14dAmJPhysiolRenalPhysiol,298:F301-F313BMSC大鼠GM促进修复而无预防，旁分泌作用，抑制转化PlosOne,,7(9):e44092防治GM肾毒性药品研究进展抗生素肾损害及相关临床问题第46页帕立骨化醇对庆大霉素肾损害保护作用ParkJW,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol:298:F301-F313抗生素肾损害及相关临床问题第47页BMSC促进庆大霉素肾损伤修复抗生素肾损害及相关临床问题第48页BMSC促进庆大霉素肾损伤修复抗生素肾损害及相关临床问题第49页1临床表现23主要内容发病机制

发生率及概述4诊疗与判别治疗

预后65抗生素肾损害及相关临床问题第50页