普通肝素和低分子量肝素专家讲座

AntihemostaticEffectsofHeparin

作用步骤效果

结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、抗凝主要机理。肝素分子内戊糖残基提Ⅸa、Ⅻa失活供结合位点。实际上功效成份仅占三分之一

结合肝素辅因子Ⅱ，使Ⅱa失活辅助抗凝作用，需要高浓度肝素

与血小板结合抑制血小板生理功效，造成肝素副作用——出血。分子量越大，与血小板结合能力越强，出血危险性越高

普通肝素和低分子量肝素专家讲座第1页肝素作用步骤ⅪaⅨaⅡa

ⅫaⅩaATⅢ/HeparinFibrinogenFribrinⅧⅧaⅤⅤa

肝素经过抑制Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。普通肝素和低分子量肝素专家讲座第2页肝素抗凝机理+没有肝素存在时，ATⅢ功效位点没有充分暴露，其结合凝血因子过程很迟缓。肝素经过高亲协力戊糖基，结合ATⅢ分子结构中赖氨酸残基，后者四级构象发生改变，ATⅢ暴露功效位点，与凝血因子共价结合，抑制过程显著加速。ATⅢ与凝血因子共价结合后，肝素分子即脱离ATⅢ-凝血因子复合物，并可循环利用。ATⅢATⅢATⅢ凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin55普通肝素和低分子量肝素专家讲座第3页5HeparinATⅢⅡa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ结合唯一功效位点。人工合成这一功效片段已经进入临床试验。普通肝素和低分子量肝素专家讲座第4页肝素抑制Ⅱa和Ⅹa条件不一样ATⅢATⅢ513513ⅡaⅩa

为了抑制Ⅱa，不但需要肝素分子结构中戊糖残基与ATⅢ结合，还需要长度最少为13碳糖同时与Ⅱa结合。所以，肝素糖基侧链最少为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。

抑制Ⅹa只需要肝素戊糖残基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa结合。所以，即使是小分子肝素也能抑制Ⅹa。普通肝素和低分子量肝素专家讲座第5页UFH&LMWH分子量分布LMWHUFH500010000150000250003000035000分子量（道尔顿）UFH平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH平均分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH平均分子量只有UFH三分之一。而分子量显著差异是造成二者在药代动力学、疗效稳定性、副作用等多方面差异最主要原因。普通肝素和低分子量肝素专家讲座第6页大部分LMWH糖基侧链都不到18个碳。所以，与UFH不一样是，LMWH不能结合Ⅱa。LMWH仍含有与ATⅢ结合功效位点，所以，UFH和LWMH结合Ⅹa能力没有差异。UFH：antiⅩa/antiⅡa=1LMWH：antiⅩa/antiⅡa=2～4LMWH普通肝素和低分子量肝素专家讲座第7页衡量LMWH品质指标：AntiⅩa/AntiⅡaAnti-XaAnti-IIa比率

(IU/mg干质)(IU/mg干质)

Enoxaparin

依诺肝素(克赛)102.824.94.1Nadroparin

那屈肝素(速碧林)103.629.93.5UFH 普通肝素193 1931.0普通肝素和低分子量肝素专家讲座第8页UFH药代动力学UFH静脉给药时，只有药量三分之一有机会和ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其它血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不一样患者体内代谢情况相差悬殊，难以预测。UFH排泄与剂量不成百分比，所以给药剂量不一样，T1/2不恒定，难以掌握。UFH用药标准：静脉连续点滴，首剂给予负荷量，快速到达预期APTT。普通肝素和低分子量肝素专家讲座第9页UFH给药标准APTT-GUIDED

APTT初始剂量及调整剂量下次APTT测定间隔时间治疗前测量基础APTT初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴4-6hAPTT＜35s（＜1.2Nor）80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh6hAPTT35-45s（1.2-1.5Nor）40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh

6hAPTT46-70s（1.5-2.3Nor）无需调整剂量6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor）降低静脉滴注剂量2IU/kgh6hAPTT＞90s（3.0Nor）停药1h,然后降低剂量3IU/kgh后恢复静滴6h普通肝素和低分子量肝素专家讲座第10页LWMH与血浆蛋白和细胞结合降低临床意义结合靶蛋白/细胞结果临床意义凝血酶（Ⅱa）主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低不影响APTT血浆蛋白、内皮细胞抗凝效果更易预测生物利用度高，无须监测抗凝效果巨噬细胞肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制T1/2延长。QD皮下给药也有效血小板肝素诱导血小板抗体产生降低血小板降低症发生率显著降低成骨细胞破骨细胞激活降低骨质疏松发生率降低

普通肝素和低分子量肝素专家讲座第11页LMWH用药标准

WEIGHT-ADJUSTED

100IUanti-Ⅹa/kg低分子肝素钙（速碧林）：95IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素钠（克赛）：100IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc————0.01ml/kg例：DVT/PE患者，体重75kg：0.75mlLMWH普通肝素和低分子量肝素专家讲座第12页使用LMWH需要注意问题普通情况下使用LMWH不需监测两种情况例外（LMWH剂量难以确定）肥胖患者（＞80-100kg）肾功效衰竭患者——血antiⅩa活动度（0.8-1.0IU/mL）普通肝素和低分子量肝素专家讲座第13页

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeused

interchangeablywithanother."“FDA提请医生和其它医务人员在使用时应该尤其考虑到，低分子肝素不能够与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA告诫普通肝素和低分子量肝素专家讲座第14页国际心脏论坛(ICF)指南“即使低分子肝素在许多方面相同，分子结构差异造成与其相关抗Xa/IIa比值以及药效学不一样。这些化合物应该被判断为不一样治疗药品”“AlthoughLMWHsaresimilarinmanyrespects,thedifferencesinmolecularstructureresultindifferencesinrelativeanti-factorXaandanti-factorIIaandinpharmacokineticproperties.Thesecompoundsshouldthereforebeconsideredtobedistincttherapeuticagents"

AntmanEM,etal.AmHeartJ;139:461-75普通肝素和低分子量肝素专家讲座第15页肝素使用指征：预防血栓栓塞发生普外手术骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复急性脊髓损伤多发创伤缺血性中风心血管支架术后预防冠脉再狭窄普通肝素和低分子量肝素专家讲座第16页肝素使用指征：治疗血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞症（DVT和PE）不稳定心绞痛和非Q波心梗缺血性脑中风普通肝素和低分子量肝素专家讲座第17页LMWH&UFH对比研究——DVT&PE普通肝素和低分子量肝素专家讲座第18页Meta-analysis——

LMWH和UFH治疗DVT和PE对比研究药品LMWHUFHp速碧林20/36132/3550.07克赛13/31420/3200.23

注:LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。UFH给药：静脉，依据APTT调整剂量

随访3-6月复发情况普通肝素和低分子量肝素专家讲座第19页Meta-analysis——

LMWH和UFH治疗DVT和PE对比研究

大出血发生情况药品LMWHUFHp速碧林4/44610/4360.09克赛5/3143/320＞0.2注: