新药药物动力学研究专家讲座

新药研究开发中药品动力学作用1、临床前药品动力学研究：经过动物体内和体外研究方法，揭示药品在体内动态改变规律，取得药品基本药代动力学参数，说明药品吸收、分布、代谢和排泄过程和特点。2、临床药品动力学研究：意在说明药品在人体内吸收、分布、代谢和排泄动态改变规律。第一节新药药品动力学研究内容新药药物动力学研究专家讲座第1页新药临床前药品动力学研究基本标准：

（1）试验目标明确；（2）试验设计合理；（3）分析方法可靠；（4）所得参数全方面，满足评价要求；（5）对试验结果应进行综合分析与评价；（6）详细问题详细分析。新药药物动力学研究专家讲座第2页新药临床前药品动力学研究基本要求试验药品

质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。试验动物

普通采取成年和健康动物。惯用有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。选择试验动物基本标准：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选取两种动物或两种以上动物，其中一个为啮齿类动物，另一个为非啮齿类动物，其它类别药品，可选取一个动物进行试验；口服给药不宜选取兔等食草类动物。

新药药物动力学研究专家讲座第3页3、给药路径和给药剂量

应尽可能与临床用药一致。药动学研究最少应设三个剂量组，高剂量普通靠近于最大耐受量，中、小剂量依据动物有效剂量上下限范围选取。以考查药代过程是否线性和解释药效和毒性。新药药物动力学研究专家讲座第4页4、取样时间点安排吸收相：2～3个采样点Cmax附近：最少3个采样点消除相：4～6个采样点采样时间最少应连续到3～5个半衰期，或连续到血药浓度为Cmax1/10～1/20。5、药时曲线数据处理

要求提供基本药动学参数有：静注给药t1/2、V、AUC和Cl等；血管外给药ka、Cmax、tmax、t1/2和AUC等。水溶性药品：应提供血管外给药绝对生物利用度。缓、控释制剂：应依据屡次给药稳态时完整给药间隔血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度等。新药药物动力学研究专家讲座第5页临床前药品动力学研究内容血药浓度-时间曲线吸收分布血浆蛋白结合率药品生物转化药品排泄对药品代谢酶活性影响新药药物动力学研究专家讲座第6页血药浓度-时间曲线1.剂量选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.给药后取血时间应注意到以下三个相时间点分布。血管外给药时应表达吸收相、平衡相和消除相。试验观察期大于3个半衰期。3.口服给药,普通在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选取兔和反刍动物如羊等。4.尽可能从同一动物屡次采样以防止采取多只动物合并样品。新药药物动力学研究专家讲座第7页动力学评价在体试验（原位灌流）药品吸收新药药物动力学研究专家讲座第8页离体试验外翻肠囊Ussing扩散池新药药物动力学研究专家讲座第9页Caco-2细胞模型吸收预测

新药药物动力学研究专家讲座第10页药品分布选取大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择剂量后、最少测定药品在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织分布。尤其注意药品在靶器官/靶组织(包含药效学与毒理学)分布。以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相药品。每个时间点组织,必须有最少5只动物数据。拟经过改进剂型而增加组织分布药品，应该提供改进剂型与原剂型比较组织分布研究，以支持其立题依据。新药药物动力学研究专家讲座第11页药品与血浆蛋白结合研究药品与血浆蛋白结合方法包含平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等新药药物动力学研究专家讲座第12页注意事项药品与血浆蛋白结合程度受很多原因影响,如血浆pH、血浆浓度、药品浓度等。血浆pH应固定为7.4,最少选择三个血药浓度(包含有效浓度在内)进行试验。必须证实药品与半透膜本身有没有结合,并做对照给予校正。可被血浆转化药品,应加入少许酶抑制剂,以终止其转化。提议进行比较试验对于蛋白结合率大于90%以上药品，提议开展体外药品竞争结合试验。新药药物动力学研究专家讲座第13页药品代谢考查转化类型、代谢路径、代谢物结构及量、代谢酶等对药品代谢酶影响观察药品对细胞色素P450同功酶诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。新药药物动力学研究专家讲座第14页药品排泄确定药品排泄途经、排泄速率和各排泄途经排泄量。药品排泄试验普通选取小鼠或大鼠进行。新药药物动力学研究专家讲座第15页

新药临床药品动力学基本内容与要求临床药品动力学研究GCP要求受试药品要求受试者选择剂量确实定药时曲线数据测定药时曲线数据处理新药临床药品动力学研究汇报新药药物动力学研究专家讲座第16页1.符合GCP要求试验方案设计与试验过程中，均应注意对受试者保护。2．伦理学考虑按照GCP标准制订试验方案并经伦理委员会讨论同意，受试者必须自愿参加试验，并签署书面知情同意书。3.受试药品应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准中试放大产品。新药临床药品动力学研究基本要求新药药物动力学研究专家讲座第17页4.受试者选择Ⅰ期临床药品动力学试验时，应选择健康志愿者。年纪以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。5.剂量确定普通选取低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须靠近或等于人最大耐受剂量。

新药药物动力学研究专家讲座第18页6.药时曲线数据测定

单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。多剂量试验时，依据给药次数不一样而确定不一样服药方法，详细参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药品动力学研究相关内容。新药药物动力学研究专家讲座第19页7.药时曲线数据处理经过单次给药测得各受试者血药浓度-时间数据，需取得主要药品动力学参数包含：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药品经肾排泄速率和总量。经过屡次给药稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药品动力学参数包含：tmax、t1/2、Cl、、、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。

新药药物动力学研究专家讲座第20页新药药品动力学研究中生物样本测定方法生物样品特点：*取样量少*药品浓度低*干扰物质多*个体差异大新药药物动力学研究专家讲座第21页生物样本测定方法：（1）色谱法：气相色谱法高效液相色谱法色谱－质谱联使用方法等；（2）免疫学方法：放射免疫分析法酶免疫分析法荧光免疫分析法等（3）微生物学方法新药药物动力学研究专家讲座第22页测定方法注意点依据试验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。用放射性核素标识药品,在用前要进行纯度检验,放化纯度要<95%。定位标识要指明标识位置。放射免疫法和酶标免疫法含有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。生物检定法常能反应药效学本质,但普通特异性较差,最好用特异性高方法给予对比、证实,不然应加以说明。新药药物动力学研究专家讲座第23页生物样本测定方法方法学验证指标1、精密度2、准确度3、特异性4、样品稳定性5、回收率6、标准曲线和定量范围7、定量下限新药药物动力学研究专家讲座第24页当前用于生物样品测定部分仪器填充柱超临界流体色谱仪微量毛细HPLC系统分析\纯化LC-MS系统GC-MS系统新药药物动力学研究专家讲座第25页正电子发射断层显像(PositronEmissionTomography,PET)基本原理：利用盘旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素,经过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电荷电子。这种正电子与人体组织中负电子相互作用,产生能量相等、方向相反两个高能光子,两个光子被PET仪相正确两个探头同时检测到，这被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标识药品。“符合事件”多少则由药品在局部密集程度决定。PET能对体内放射性标识药品分布进行准确定位和定量，再经过计算机重建，即可取得三维分布图像。新药药物动力学研究专家讲座第26页18F-FDG（18氟－脱氧葡萄糖）显影新药药物动力学研究专家讲座第27页PET优点：1、小动物PET显像方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用时间。2、能够在同一动物身上进行无损伤重复试验，降低试验动物使用，而且能够对同一只动物在不一样时间点进行研究，消除种属差异。3、PET显像能够对试验动物进行动态扫描，能取得动态数据资料。4、可对整个动物进行有效测量和在体外快速扫描，从而对整个试验过程进行纵向研究，能够观察动物体内疾病发展情况以及药品对疾病治疗效果，快速得出愈加明确结论。PET不足：1、PET设备较昂贵,试验费用高。2、PET用示踪剂品种有限，而且标识过程操作困难，或一些药品示踪剂难以标识。3、有些标识化合物在体内不稳定易分解,PET图像难以区分标识药品与代谢物。新药药物动力学研究专家讲座第28页计算机在药品动力学研究中应用主要软件介绍3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药路径线性和非线性药动学模型，给出相关药动学参数及各种图表详细结果。DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系亲密各种统计计算，WinNonlin软件：国外最惯用药动学软件，被认为可用于几乎全部药动、药效及非房室模型分析。NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系亲密各种统计计算。PKBP-N1软件：计算方法主要有：最优化方法中单纯形法、解矛盾方程组正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。NONMEN软件：主要用于群体药动学参数估算及分析，是群体药动学分析主流软件。新药药物动力学研究专家讲座第29页第二节生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性概念二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中作用三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性统计分析新药药物动力学研究专家讲座第30页一、生物利用度与生物等效性概念生物利用度（Bioavailability,BA）是指剂型中药品被吸收进入体循环速度(rateofbioavailability,RBA)与程度（extentofbioavailability,EBA）。包含绝对生物利用度和相对生物利用度新药药物动力学研究专家讲座第31页绝对生物利用度（absolutebioavailability）是药品吸收进入体循环量与给药剂量比值，是以静脉给药制剂（通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂取得药品吸收进入体循环相对量。相对生物利用度（relativebioavailability）是以其它非静脉路径给药制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂取得药品吸收进入体循环相对量，是同一个药品不一样制剂之间比较吸收程度与速度而得到生物利用度。新药药物动力学研究专家讲座第32页计算公式：相对生物利用度绝对生物利用度新药药物动力学研究专家讲座第33页生物等效性（Bioequivalence,BE）：是指一个药品不一样制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反应其吸收程度和速度主要药品动力学参数无统计学差异。药学等效性（pharmaceuticalequivalence）：假如两制剂含等量相同活性成份，含有相同剂型，符协议样或可比较质量标准，则能够认为它们是药学等效。新药药物动力学研究专家讲座第34页生物等效性与药学等效性区分药学等效性没有反应药品制剂在体内情况。生物等效性研究,反应了药品制剂生物学标准,对临床疗效提供直接证实。新药药物动力学研究专家讲座第35页二、生物利用度与生物等效性研究在新药研究中作用新药研究阶段：选择适当给药路径、确定用药方案；考查处方、工艺对生物利用度影响开发新剂型或仿制：与原研生物等效药品上市后：处方变更确保生物等效新药药物动力学研究专家讲座第36页要求进行生物等效性研究药品

新开发药品产品,尤其是口服制剂。改变剂型产品。改变处方与工艺产品(仿制产品)。新药药物动力学研究专家讲座第37页有必要进行生物等效性研究药品预防与治疗严重疾病药品治疗指数窄药品：治疗指数是毒性浓度与有效浓度比值水溶性低药品：水溶解度低于5mg/ml溶解速度慢药品有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定药品有特殊理化性质药品如多晶型药品,溶剂化物、粒度影响吸收药品赋形剂百分比高产品新药药物动力学研究专家讲座第38页三、生物等效性评价方法SFDA推荐方法从高到低排列为：*药品动力学研究方法*药效动力学研究方法*临床比较试验方法*体外研究方法体内方法新药药物动力学研究专家讲座第39页1、药品动力学评价方法

采取峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC全方面评价。2、药效动力学评价方法采取明确可分级定量人体药效学指标经过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。3、临床随机对照试验评价方法

给予患者两种（或各种）药品制剂后，经过观察药品疗效、不良反应与毒性之间差异进行评价（≥100例）。4、体外研究鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，普通不提倡用体外方法来确定生物等效性。依据BCS分类，可用体外溶出替换一些药品生物等效性试验。新药药物动力学研究专家讲座第40页BCS分类系统I型高溶解性、高通透性21Ⅱ型低溶解性、高通透性10Ⅲ型高溶解性、低通透性24Ⅳ型低溶解性、低通透性6新药药物动力学研究专家讲座第41页溶解性：37℃，pH1～7.5，<250mL剂量完全溶解通透性：体内吸收<85%；Caco-2细胞渗透Papp<酒石酸美托洛尔（33×10-6cm/s）透膜性差：ruleoffive1）含5个以上氢键供体（-OH/-NH）2)含10个以上氢键受体（N/O）3）LogP<5正辛醇/水pH7.44)Mw<500尤其是1000以上新药药物动力学研究专家讲座第42页四、生物利用度研究方法血药浓度法尿药数据法药理效应法新药药物动力学研究专家讲座第43页（一）血药浓度法药品吸收量应等于剂量乘以吸收分数f，即制剂生物利用度F为新药药物动力学研究专家讲座第44页（二）尿药数据法

假如药品大部分（<70%）经尿排泄，而且药品在尿中累积排泄量与药品吸收总量比值保持不变，则可用药品在尿中排泄数据估算生物利用度。新药药物动力学研究专家讲座第45页（三）药理效应法

在一些情况下因为分析方法精密度不够，重现性差或其它原因，无法进行血药浓度测定，能够用急性药理作用（如瞳孔放大、心率或血压）作为药品生物利用度测定指标。新药药物动力学研究专家讲座第46页五、生物利用度(生物等效性)试验设计

研究单位分析方法指标与要求研究对象受试制剂与参比制剂试验设计洗净期给药剂量与方法采样点确实定结果处理新药药物动力学研究专家讲座第47页1．研究单位基本条件

要求研究单位应有良好医疗监护条件，良好分析测试条件和良好数据分析处理条件。参加生物利用度研究人员，应包含临床药品动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和护理人员等。新药药物动力学研究专家讲座第48页2．供试品基本要求供试品临床前研究工作已经完成并经过严格临床前评审，取得了国家食品药品监督管理局临床试验批文。供试品应该在符合GMP条件车间制备，制备过程应该严格执行GMP要求，应符合国家药品监督管理局审定药品标准要求并有质量检验汇报。新药药物动力学研究专家讲座第49页3．参比制剂选择参比制剂选择方法：绝对生物利用度研究选取在我国已取得上市许可相同药品静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度研究时，选取在我国已取得上市许可相同药品相同剂型主导产品作为参比制剂；若为完成特定研究目标，可选取相同药品其它药剂学性质相近上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导产品。新药药物动力学研究专家讲座第50页4．检测方法选择与评价生物样品中药品分离测定应选灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高分析方法。生物样品分析方法确证完成后方可测试未知样品。每个未知样品普通测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度质控样品。质控样品测定结果偏差普通应小于20％。新药药物动力学研究专家讲座第51页5．对受试对象要求

临床生物等效性评价中生物利用度研究，受试对象是健康人。年纪普通18～40岁；性别以男性为宜；体重应具标准体重或靠近标准体重，普通要求为标准体重（1±10％）范围内，或体重指数BMI在20～24范围内；试验前两周内未服用其它药品，且受试期间忌烟、酒。新药药物动力学研究专家讲座第52页6.试验设计

尽可能防止生物原因与给药方法影响，成为生物利用度试验应注意主要问题。生物利用度试验试验设计，主要目标就是为了消除个体差异与试验周期对试验结果影响。生物利用度试验设计要求采取随机交叉试验设计方法。新药药物动力学研究专家讲座第53页7.洗净期试验中设置洗净期是为了防止前一次所用药品对后一次试验产生影响。洗净期由受试药品t1/2而定。洗净期普通大于7个t1/2，洗净期通常为1周或2周，半衰期长药品需要更长洗净期。新药药物动力学研究专家讲座第54页8.给药剂量与方法剂量为临床惯用量，最大不得超出最大安全剂量。当采取非临床治疗剂量时，应提供剂量设置依据。通常，供试品与参比制剂给药剂量应该一致。普通制剂生物利用度试验普通采取单剂量给药方式。新药药物动力学研究专家讲座第55页9.采样点确实定包含吸收相、平衡相及消除相。采样连续到受试药原形或其活性代谢物3倍t1/2后，或连续采样至血药浓度为Cmax1/10以后。应用尿药法时，要求搜集受试药原形或其代谢物7倍t1/2后全部尿样。新药药物动力学研究专家讲座第56页10.试验中医学监护

新药生物利用度试验方案需经伦理委员会审批经过方可进行试验。生物利用度试验工作在一期临床试验观察室进行。受试者应得到医护人员监护。受试期间发生任何不良反应，均应及时处理和统计，并通报新药开发研究单位和药品监督管理部门。新药药物动力学研究专家讲座第57页11.结果处理方法应提供以下资料：各受试者经时过程血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUC0→t或AUC0→∞。峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax，均为实测值。生物利用度F。其它药动学参数，如MRT、t1/2等。尽可能能提供用血药浓度时间数据拟合得到血药浓度随时间改变规律及其相关药动学参数。新药药物动力学研究专家讲座第58页生物利用度试验注意点严格挑选受试者、设置严格试验设计来降低或消除生物学原因与给药方法对生物利用度测定影响。采取严格本身对照、随机分组试验设计。无特殊情况，采取空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以降低水量和水温对药品吸收影响。受试者应无烟酒癖好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。防止受试者参加猛烈运动或静卧。对血药浓度分析检测方法严格要求。新药药物动力学研究专家讲座第59页等效性判断标准血药浓度-时间曲线下面积AUC与药品吸收总量成正比,代表药品吸收程度。达峰时tmax表示吸收速度。峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平相关参数,也与药品吸收数量相关。六、生物等效性统计分析新药药物动力学研究专家讲座第60页生物等效性统计采取将受试药和参比药比较,从其样本均数,推断总体均数是否等效。统计分析多采取方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析等。将AUC和Cmax两参数,经对数转换后,以多原因方差分析(ANOVA)进行判断,比较制剂间,周期间和个体间差异,如P<0.05说明无差异性。生物等效性评价检验方法新药药物动力学研究专家讲座第61页以双向单侧t检验和计算(1－2α)%可信区间(90%可信区间)进行判断。双向单侧t检验,设定无效假设是两药不等效,受试药在参比药一定范围之外,为两个单侧t检验。当P<0.05时,说明受试药没有超出参比药高限和低限,所以,两制剂等效。新药药物动力学研究专家讲座第62页方差分析

方差分析是检验差异传统方法,也是其它方法基础。方差分析统计假设是:样品随机化;方差齐性;统计模型可加性;残差独立性和正态性。

新药药物动力学研究专家讲座第63页生物等效性评价中方差分析基础受试者选择与分配应是随机。试验组与参比组误差起源和影响原因应该相等或最少相当。误差作用含有加和性且不发生交互作用。评价指标符合正态分布。新药药物动力学研究专家讲座第64页若无法满足上述条件则需采取其它办法如数据对数转换等以使其符合上述条件。许多生物学数据呈非正态分布,靠近于对数正态分布。由血药浓度数据计算出AUC和Cmax趋于偏态分布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改进这种情况,使其变异与平均值无关。新药药物动力学研究专家讲座第65页方差分析用来检验试验组与参比组组内与组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间变异和其它试验设计变异。普通差异显著性水平定为0.05。方差分析是显著性检验,不是等效性检验。新药药物动力学研究专家讲座第66页双单侧检验双单侧t检验用于可信限检验,确定受试制剂与参比制剂生物利用度参数平均值差异是否在允许范围内。新药药物动力学研究专家讲座第67页置信区间置信区间分析：生物等效性分析中惯用90%置信区间分析，即为受试制剂生物利用度有90％可能性在此范围之间。新药药物动力学研究专家讲座第68页生物等效判断标准:

AUC90%可信限在参比制剂80%～125%范围.

Cmax90%可信限在70%～143%范围.

tmax用非参数检验.新药药物动力学研究专家讲座第69页第三节缓释与控释制剂药品动力学一、缓释与控释制剂药品动力学设计二、缓释与控释制剂生物利用度与生物等效性研究三、缓释与控释制剂质量评价新药药物动力学研究专家讲座第70页缓释与控释制剂定义缓释制剂：系指在要求释放介质中，按要求迟缓地非恒速释放药品，其与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，且能显著增加患者顺应性制剂。

控释制剂：系指在要求释放介质中，按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放药品，且与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，血药浓度比缓释制剂愈加平稳，且能显著增加患者顺应性制剂。

新药药物动力学研究专家讲座第71页缓释、控释制剂和普通制剂比较新药药物动力学研究专家讲座第72页缓控释制剂设计与评价药品动力学原理缓释与控释制剂药品动力学设计

因为符合一室模型药品血药浓度与时间关系为新药药物动力学研究专家讲座第73页对于控释制剂假如吸收过程不能被忽略，则新药药物动力学研究专家讲座第74页假如控释部分以零级速率释放药品，同时有速释部分剂量时，血药浓度与时间关系为：

口服单室模型新药药物动力学研究专家讲座第75页当控释制剂以零级速率释放药品时，控释制剂维持剂量Xm等于释放速率与维持时间T乘积，而释放速率缓控释制剂剂量设计应与体内药品消除量相等，即：

如临床治疗希望该药品到达稳态血药浓度为则新药药物动力学研究专家讲座第76页控释制剂速释剂量与维持剂量所产生血药浓度时间曲线

新药药物动力学研究专家讲座第77页或速释剂量校正方法为：

控释制剂总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则新药药物动力学研究专家讲座第78页不一样半衰期药品缓释速释剂量比半衰期（h）缓释6h缓释8h缓释12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83新药药物动力学研究专家讲座第79页缓控释制剂生物等效性研究基本要求缓释与控释制剂生物利用度与生物等效性研究1．参比制剂假如国内已经有相同产品上市，应选取该缓、控释制剂相同国内上市原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创缓、控释制剂，则能够该药品已上市同类普通制剂原创药或主导产品作为参比制剂。新药药物动力学研究专家讲座第80页2.单剂量给药试验试验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐使用方法用量一致。注意：Cmax、tmax为单个试验点数据，其准确程度有赖于试验设计时时间点确定及药品消除速度、表观分布容积影响，另外缓、控释制剂药时曲线普通达峰时间不显著，峰浓度多为平台状并维持较长时间，有时还会出现多峰现象,所以使用Cmax与tmax反应药品吸收速度将出现较大误差。MRT不宜用于反应一些t1/2较长药品吸收速度。新药药物动力学研究专家讲座第81页单剂量试验应提供药品动力学参数：（1）各受试者受试制剂与参比制剂血药浓度-时间曲线。（2）AUC0→∞、AUC0→、Cmax、tmax和F值，并应尽可能提供其它参数如平均滞留时间（MRT）等表达缓（控）释特征指标。新药药物动力学研究专家讲座第82页AUCssCmaxCminτ单次给药及屡次给药试验

3.屡次给药试验

新药药物动力学研究专家讲座第83页重复给药人体生物利用度和生物等效性研究目标:

比较缓控释制剂与参比制剂屡次给药达Css时,药品吸收程度、Css和峰谷波动情况。了解缓、控制剂药品动力学规律及特点。1.服药方法:受试制剂:每日早上空腹服药一次。参比制剂:每日服2～3次,(早、中、晚)。2.服药连续时间:依据药品消除t1/2估算,<7t1/2。新药药物动力学研究专家讲座第84页3.采血点:达Css后,采取三次谷浓度血样和末次给药后系统采样。4.进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间曲线。5.药品动力学参数估算:AUC、Cmax、Cmin、tmax、Css、Css、t1/2、DF和F值。6.进行生物等效性、峰谷波动及Css等评定。新药药物动力学研究专家讲座第85页新药药物动力学研究专家讲座第86页多剂量达稳态试验应提供药品动力学参数：

（1）各受试者受试制剂与参比制剂血药浓度-时间曲线。（2）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药血药浓度-时间曲线。tmax、AUC0→∞、DF、AUC0→τ、F、MRT、t1/2、、等。新药药物动力学研究专家讲座第87页

4.食物影响试验食物对缓、控释制剂影响较大。食物影响试验试验设计是2×3交叉设计。所测定指标有AUC和Cmax新药药物动力学研究专家讲座第88页参比制剂为缓、控释制剂时：供试品与参比制剂AUC0→t或AUC0→∞比值90%可信限在80%～125%置信区间内；供试品与参比制剂Cmax或比值90%可信限在70%～143%置信区间内；供试品与参比制剂AUC0→t或AUC0→∞、Cmax或双单侧t检验均得到P＜0.05结果，t1≥与t2≥同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂等效性检验标准新药药物动力学研究专家讲座第89页参比制剂为普通制剂时：供试品与参比制剂AUC0→∞比值90%可信限在80%～125%置信区间内，双向单侧t检验P＜0.05，t1≥，t2≥则认为供试品与参比制剂为吸收程度上生物等效制剂；Cmax,DF和有显著降低，tmax有显著延长，表明供试品含有缓/控释特征。新药药物动力学研究专家讲座第90页（一）释放度试验释放度：指一定剂型药品在要求介质中释放速度和程度。通常缓、控释制剂释放度测定最少需设置3个时间点。第一点取样时间为0.5－2小时，用于考查药品是否有突释。第二点为在累计释放量约为50％左右取样，用于考查释药特征及药品是否平稳释放。最终取样在累计释放量最少达80％或释放到达平台期时进行，用于考查药品释放是否基本完全。缓释与控释制剂质量评价新药药物动力学研究专家讲座第91页中国药典收载缓、控释制剂及释放度要求药品名称释放度要求（占标示量百分率）1h2h3h4h5h6h7h8h12h16h缓释胶囊布洛芬10-3525-5550-80＞75盐酸曲马多20-4535