注射剂与其他灭菌制剂（中药制剂技术课件）

中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标中药注射剂概述定义注射剂俗称针剂，系指原药物或与适宜的辅料制成的供注人体内的无菌制剂。注射剂-概述水溶液:

油溶液:

乳浊液:混悬液：粉针剂：用于稳定性差的药物，用时溶解.如青霉素注射用无菌粉末分类注射剂-概述难溶性药物分散水中。肌注:长效（ф<15um）静注（ф<1um）:靶向作用。如喜树碱混悬注射剂如静脉乳、VtE注射液，乳化剂如豆磷脂，卵磷脂药物油溶性，可延长药效，仅供肌注药物易溶，稳定。或采用增溶，助溶。教学培训课件注射剂的特点-优点1.药效迅速，作用可靠。可直接以液体形式进入人体。2.适用于不宜口服的药物如口服易被消化液破坏的药物如青霉素或胰岛素等。3.适用于不能口服的病人如昏迷、抽搐状态或者消化系统疾患，吞咽功能丧失或者障碍的患者。教学培训课件注射剂的特点-优点4.可以产生局部定位作用麻醉药的局部注射、动脉注射造影剂用于局部造影、动脉插管注射给药（介入治疗）用于肝肿瘤栓塞等。5.某些注射剂还可具有长效作用如油溶液型和混悬型注射剂用于肌内注射时往往有长效作用；微球制剂进行肌肉或皮下注射也可产生长效作用。教学培训课件注射剂的特点-缺点1．使用不便，注射疼痛2．安全性问题3．稳定性问题4．制备工艺相对复杂注射剂的给药途径注射剂-概述注射途径注射量要求用途皮内(表皮与真皮间）0.2ml以下水溶液过敏试与诊断（青霉素皮试）皮下（真皮与肌肉间）1-2ml水溶液，不需等渗疫苗(吸收慢于肌内)刺激性药不宜肌内与组织 1-5ml水,油,混悬,乳剂各类药物静脉推注:5-50ml滴注>100ml溶液,乳剂PH4-9等渗等张各类药物蛋白沉淀药物不宜禁用抑菌剂脊椎腔<10ml等渗等张水液,PH5-8造影剂教学培训课件注射剂的质量要求1.无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。2.无热原：用量大的、供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查。3.安全性：不应对组织有刺激性或毒性反应。4.澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物。教学培训课件注射剂的质量要求5.渗透压，等渗等张（静注重要）。6.PH：应尽量与血液相等或接近（血液的pH为7.4）。7.稳定性:物理、化学、生物方面。热原定义来源热原是微生物的代谢产物，是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。（又称内毒素）革兰阴性杆菌产生的热源，致热能力最强。磷脂、脂多糖(LPS)-----主要成分,致热活性强蛋白质组成中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标热原教学培训课件热原的定义热原是微生物的代谢产物，是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。（又称内毒素）教学培训课件热原的组成热原是微生物的一种内毒素热原=磷脂+脂多糖+蛋白质=复合物脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性一般脂多糖的分子量越大其致热作用也越强。热原的分子量一般为1×106左右。教学培训课件热原的性质1．耐热性一般来说，热原在60℃加热lh不受影响，100℃加热也不降解，但在250℃、30～45min；200℃、60min或180℃、3～4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。教学培训课件热原的性质2．水溶性由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。其浓缩的水溶液往往带有乳光，所以带乳光的水与药液提示有可能热原不合格。教学培训课件热原的性质3．不挥发性热原本身不挥发，但因其溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，故蒸馏水器上应装备完好的隔沫装置，以防止热原污染。教学培训课件热原的性质4．滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，能通过一般滤器。即使微孔滤膜，也不能截流。但活性炭可以吸附热原。教学培训课件热原的性质5.其他热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂(如去氧胆酸钠)也能使之失活。另外，热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂所吸附。教学培训课件除去热原的方法--除药液中的热原1．活性炭吸附法即在配液时加入针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除去大部分热原，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。但活性炭也会吸附部分药液，故使用时应过量投料，但小剂量药物不宜使用。教学培训课件除去热原的方法--除药液中的热原2．离子交换法热原分子上含有磷酸根和羧酸根，带有负电荷，可以被碱性阴离子交换树脂吸附。教学培训课件除去热原的方法--除药液中的热原3．凝胶过滤法也称分子筛滤过法，是利用凝胶物质作为滤过介质，当溶液通过凝胶柱时，分子量较小的成分渗入到凝胶颗粒内部而被阻滞，分子量较大的成分则沿凝胶颗粒间隙随溶剂流出。教学培训课件除去热原的方法--除药液中的热原4．超滤法利用高分子薄膜的选择性与渗透性，可除去溶液中热原。一般用3.0～15nm超滤膜可有效去除药液中的细菌与热原。教学培训课件除去热原的方法--除器具上的热原1．酸碱法因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。2．高温法注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。教学培训课件除去热原的方法--除溶媒中的热原1．蒸馏法利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。2．反渗透法用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。1．家兔致热试验法。（热原检查法）敏感度：0.03-0.05µg/kg，与家兔个体差异、环境等有关。中国药典2010版收载：取供试品注入兔体内并观察一定时间。每半小时测定一次，共测8次，温度在38-39.6℃。应用：适用于大多数制剂的热源检查，但不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制剂热原检查方法2．鲎试剂法（内毒素检查法）（体外热原试验法，细菌内毒素检查法）灵敏度0.1-1ng/ml原理：鲎变形细胞溶解物+内毒素→胶凝反应故采用鲎试剂与含细菌内毒素供试品产生凝聚反应判断供试品。细菌内毒素鲎试剂凝固酶原激活凝固酶凝固蛋白原胶凝凝固蛋白凝胶方法1：凝胶法：试管四支：2支供试品、阴性对照、阳性对照方法2：光度测定法：浊度法与显色基质法热原检查方法热原检查方法鲎中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂溶媒注射用水，注射用油，其他非水溶媒。种类①理化性质稳定。②PH2-9。③无毒、无刺激、无热原。④能制备速效、长效、高效制剂。⑤价廉易得。质量要求注射剂溶媒饮用水：天然水净化而得。用于初洗、其它水原料，药材提取溶剂（注射剂滴眼剂除外）。纯化水（纯水）：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法、电渗析法等制的供药用的水。普通制剂的溶剂、洗瓶等。注射用水：纯化水经蒸馏而得，注射剂配制用，部分容器精洗。12h内使用。灭菌注射用水：按注射剂制备。临床注射前配液用。制药用水制药用水教学培训课件制药用水教学培训课件制药用水教学培训课件制药用水1质量要求：无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应澄明；皂化值为185-200：游离脂肪酸+皂化成酯的脂肪酸，油的种类和纯度碘值79—128：不饱和键，易氧化酸值<0.56：游离脂肪酸，酸值大，质量差不得检出矿油。对人体无害，能为组织所吸收。常用的注射用油有注射用麻油、茶油等。注射用油2注射用油的精制（1）原料：麻油、花生油、茶油、蓖麻油。（2）精制方法： 工艺:植物油NaOH中和游离脂肪酸（皂化）油皂分离过滤、通蒸汽除臭无水CaCl2脱水活性炭脱色检测沙滤棒过滤150℃干热灭菌注射用油（3）贮藏：避光、密闭，避免与空气、日光、铁、铜等接触；脂溶性抗氧剂：没食子酸丙酯、生育酚等注射用油1乙醇：供肌内或静脉注射（溶血作用）2丙二醇：供肌内或静脉注射，高浓度使组织坏死。低浓度肌损伤。溶血。根据药物性质选择浓度。3聚乙二醇：PEG300/PEG400,PEG300可能导致肾病变。4甘油：常用量1-50%。可肌内、静脉注射，不单独使用，常与乙醇、水、丙二醇混用。5二甲基乙酰胺（ＤＭＡ）溶解范围大其他，聚乙二醇，苯甲酸苯酯，油酸乙酯注射用油中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂附加剂1．吐温-80：用法：T-80与被增溶物混匀再加其他药液。1）有降压与轻微的溶血作用，iv应慎用。2）鞣质或酚性成分溶液偏酸，加入T—80后，形成氢键缔合，使溶液变浊，可能时调pH至8.0或增加T—80用量，使之澄明。3）含T—80者热压灭菌后会出现浑浊(即“起昙”现象)，振摇可使澄清。4）会使苯甲醇、三氯叔丁醇等抑菌剂的注射液抑菌效果减弱。

注意：增加主药溶解度的附加剂2．胆汁：（动物胆汁浸膏）。用量0.5-1%PH6.9以上稳定。主成分胆酸类钠盐，具较强的界面活性作用3．甘油是鞣质与酚性成分良好的溶剂4．潜溶剂有机酸及其钠盐、酰胺与胺类，复合溶剂系统等注意：增加主药溶解度的附加剂主要是指助悬剂和乳化剂。助悬剂：CMC-Na、PVP、明胶及MC等乳化剂：普流罗尼F—68、吐温—80、司盘—80、卵磷脂及豆磷脂帮助主药混悬或乳化的附加剂1易氧化结构a.含有稀醇结构。b.含有酚OH的药物：醌类。c.芳胺类药物，芳环上的-NH2氧化。防止主药氧化的附加剂2抗氧化方法（1）抗氧剂常用抗氧剂：水溶性：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，硫脲，维生素C油溶性：(BHT)，(BHA)，维生素E(α-生育酚)防止主药氧化的附加剂（２）金属离子络合剂：作用：与微量金属离子螯合消除金属离子的氧化催化作用。络合剂：乙二胺四乙酸（EDTA）及其盐，用量0.03-0.05%防止主药氧化的附加剂（３）惰性气体：作用：①通入注射液或注射用水中，驱氧。②置换安瓿中液面上的O2。惰性气体：N2：高纯度，酸碱液中适用，常用。CO2：易生成碳酸盐，含杂质较多影响质量，用前应先后通过浓硫酸、硫酸铜从高锰酸钾溶液等洗涤处理防止主药氧化的附加剂作用：防止在制备，使用过程中污染微生物。抑菌剂：苯酚，甲酚，氯甲酚，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇使用范围：肌肉，皮下注射使用静脉注射脑池内、硬膜外、椎管内一律不得添加抑菌剂剂量超过15ml抑制微生物增值的附加剂人血浆的PH约为7.35—7.45，因含缓冲系统，药液在PH4-9可耐受。1.作用：①防止酸、碱中毒。②防止药物水解，提高澄明度与稳定性，加速药物的吸收。2.PH调节剂：酸，碱，弱酸（碱）及其盐（缓冲剂：枸椽酸及其盐，磷酸氢二钠及磷酸二氢钠等）调节PH的附加剂作用：减轻皮下或肌内注射时引起局部痛疼。止痛剂：①苯甲醇。用量0.5-2%，连续注射产生局部硬结。止痛又抑菌②三氯叔丁醇。用量0.3-0.5%,既止痛又抑菌。个别注射出现过敏反应，在碱性溶液中易析出沉淀。③盐酸普鲁卡因用量0.5-2%,与利多卡因同用止痛作用持久。减轻疼痛的附加剂使用应慎重，应弄清产生痛疼的原因加以解决如因有效成分产生:降低浓度；如无效成分（鞣质）：除去；如PH不当:调节注意减轻疼痛的附加剂（一）等渗溶液：（物理化学概念）1.含义：与血浆或泪液的渗透压（7.4个大气压）相等的溶液。或相当于0.9%Nacl溶液或5%葡萄糖溶液渗透压的溶液。低渗溶液：使红细胞胀破溶血，感到头胀、胸闷、高烧、尿血；使角膜细胞胀大刺激。高渗溶液：使红细胞水分渗出萎缩（可自行恢复）；使角膜细胞失水,眼部干燥不适。调整渗透压的附加剂2.要求：静注:等渗可偏高渗，脊髓注射:因脊髓液量少，必须等渗。肌内注射:可耐受0.45-2.7%NaCL溶液。3.调节剂：NaCl，KCl,葡萄糖。渗透压过高或过低的注射液，除产生刺激性外，还影响吸收调整渗透压的附加剂4.调节方法1）冰点降低数据法：原理：血浆冰点为-0.52℃，据药物的1％水溶液的冰点降低数据（查表），可以计算该药物配成等渗溶液的浓度：例1用氯化钠配制等渗溶液100ml，需用氯化钠多少?从表10-3查得,氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠等渗溶液的浓度为x%,则1％：x％=0.58：0.52x%=(O.52×1％)／O．58＝0.9％即配制氯化钠等渗溶液100ml需氯化钠0.9g.调整渗透压的附加剂公式：W=(0.52-a)／b例2配制2％盐酸普鲁卡因溶液100m1，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？根据公式W=(0.52-a)／b查表10—3得:a=0.12×2=O.24℃,b＝0.58℃代入式公式得：W＝(0.52—0.24)／0.58＝0.48％(g/ml)调整渗透压的附加剂2).氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量（E）：系指与1g药物产生的渗透压效应相当的氯化钠的克数。例如吐温-80的E值为0.02g，即1g吐温-80在溶液中，能产生与0.02g氯化钠相同的渗透压效应。药物E值可由表9—3查得，经计算，即可求出某药物配成等渗溶液时所需添加的氯化钠或葡萄糖的量。调整渗透压的附加剂例取硫酸阿托品2.0g,盐酸吗啡4.0g，配制成注射液200m1，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液。解：从表10—3查知，硫酸阿托品的E值为0.13、盐酸吗啡的E值为0.15c故处方中硫酸阿托品与盐酸吗啡相当于氯化钠的量为：0.13×2+0.15×4=0.86g使注射液200ml成为等渗溶液时所需添加氯化钠的克数为：1.8g-0.86g=0.94g

调整渗透压的附加剂上述计算可归纳成下列公式：X=0.009V-C1E1-C2E2……式中：X为药液Vml中应加氯化钠g数；G1、G2为药液中溶质的g数；E1、E2分别是Gl、G2的E值：调整渗透压的附加剂（二）等张溶液：（生物学概念）1.含义：系指与红细胞膜张力相等的溶液，或能使红细胞保持正常体积和形态的溶液。（等渗≠等张）如：0.9%Nacl即等渗又等张，而2.6%甘油，1.63%尿素等渗不等张，能产生溶血（因其能自由通过细胞膜，并促使水分进入细胞而溶血）等渗溶液是物理化学实验法求得，但生理上某些等渗溶液．仍有溶血现象，故不是所有的等渗溶液都能使红细胞的体积和形态保持正常。因而提出等张的概念。等张溶液2.测定法：溶血测定法。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中，出现不同程度的溶血；同样将红细胞放入某种待测药物的不同浓度溶液中，也将出现不同程度的溶血。将溶血程度（分光光度法在540nm波长处测定）作比较，凡溶血情况相同者则认为它们的渗透压也相同。等张溶液六计算题1欲配制2%（g/ml）盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少克氯化钠才能成为等渗？（注：1%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃，1%的氯化钠溶液的冰点下降度为0.58℃）2将下列处方配成等渗溶液，需加氯化钠多少才能成为等渗溶液？【处方】硫酸阿托品0.5g盐酸普鲁卡因1.0gNaCL适量注射用水加至50ml（注：1%硫酸阿托品冰点下降度为0.073℃，1%盐酸普鲁卡因冰点下降度为0.122℃1%NaCL冰点下降度为0.58℃）3配制1000ml50%金银花注射液，需加氯化钠多少克才能成为等渗溶液？（注：经测定50%的金银花注射液冰点下降度为0.05℃）4欲配制2%的盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加入氯化钠多少克才能成为等渗溶液？（注：盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.21）5将下列处方配制成注射剂，需加多少氯化钠才能成为等渗溶液？【处方】硫酸阿托品2.0g盐酸吗啡4.0gNaCL适量注射用水加至200ml（注：硫酸阿托品的氯化钠等渗当量为0.13；盐酸吗啡的氯化钠等渗当量为0.15）中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂制备安瓿注射用溶剂中药提取物化学药品附加剂

切割配液圆口滤过洗涤半成品检查干燥灌注熔封灭菌质量检查印字包装成品注射剂制备（一）容器的种类与形状1.种类：按材料分：玻璃；塑料；按剂量分：单剂量装、多剂量装和大剂量装容积：1、2、5、10、20m11）单剂量装形状：颈瓶(曲颈易折）；（安瓿）粉末瓶(口粗或喇叭口，胶塞铝盖密封）颜色：无色；琥珀色色环易折安瓿色点刻痕易折安瓿容器的选择与处理2）多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶，瓶口加铝盖密封，5、10、20、30及50ml等规格。用于灌装溶液、粉末或疫苗和血清等生物制品。3）大剂量容器：输液瓶，50、100、250、500ml规格；玻璃或连接一次性注射针头与输液管的软聚氯乙烯袋。容器的选择与处理（二）容器的质量要求：质量问题：爆裂、漏气、洁净度不良、麻点、破屑、外形规格不标准、熔封不严（留有毛细孔、爆头）等现象1.质量要求：(1)无色透明(特殊需要除外)，便于澄明度及变质情况检查。(2)低膨胀系数和优良耐热性，使在生产过程中不易冷爆破裂。(3)物理强度，能耐受压力差及生产、贮运过程中造成破损。(4)化学稳定性，不改变溶液的PH。(5)熔点较低，易于熔封。(6)不得有气泡，麻点与砂粒容器的选择与处理2.玻璃性质与分类

玻璃主要由二氧化硅组成，较脆，加入钠、钾、钙、镁、铝、硼和铁等元素的氧化物可改进其理化性能。常用安瓿的玻璃1）中性玻璃：用于近中性或弱酸性：如生理盐水、葡萄糖注射液2）含钡玻璃：用于碱性较强注射液：磺胺嘧啶钠注射液（pH10~10.5）3）含锆玻璃：耐酸耐碱性均好，不易受药液侵蚀：乳酸钠、碘化钠容器的选择与处理3.塑料容器主要成分是热塑性聚合物，含少量附加成分增塑剂、填充剂、抗静电剂、抗氧剂等，会脱落微粒，影响注射剂质量。须作装药试验：装药液后．检查容器对药液纯度、耐热性及经时稳定性的影响等，视结果再决定可用与否。容器的选择与处理(三)安瓿的质量检查1．物理检查：外观：尺寸(安瓿身长、身粗、丝粗及丝全长)、色泽、表面质量(麻点、砂粒、螺纹、油污及铁锈等)；清洁度耐热压2．化学检查：耐酸与耐碱性能和中性检查3.必要的装药试验。容器的选择与处理(四)切割与圆口切割：使瓶颈有一定的长度，便于灌封与包装。圆口：割口后，截面租糙，留有玻璃屑，需用强烈火焰使颈口熔融光滑。生产采用安瓿自动割圆机，将割颈与圆口在一台机器上一道工序完成。容器的选择与处理（五）洗涤预处理：先灌离子交换水蒸煮，清洁度差可灌注稀酸水溶液(0.1%-0.5%)100℃蒸煮30min，去除微量的碱和金属离子。洗涤方法：一般有甩水洗涤法和气水加压喷射洗涤法、超声波洗涤三种。药厂有气水加压喷射洗涤机安装在灌封机上，组成洗、灌、封联动机。容器的选择与处理气水喷射式安瓿洗瓶机超声波安瓿洗涤机容器的选择与处理(六)干燥与灭茵装水溶液安瓿洗涤后不经干燥即用。否则干燥。120—140℃一般安瓿180℃1.5小时无菌操作或低温灭菌安瓿设备：隧道式烘箱，可连续化生产。电热红外线隧道式自动干燥灭菌器，并附有局部层流装置隧道式红外线烘箱示意图容器的选择与处理免洗安瓿安瓿制造与灌封结合：新制安瓿在密封状态下，立即或在短时间内灌封，可免水洗。密封安瓿：使用时在净化空气下用火焰开口，直接灌封。容器的选择与处理中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂制备有效成分:单一成分成分明确，可直接配液；原料类型有效部位:如山豆根澄明度、稳定性较好，总碱注射液质标易定总提取物：经提取、精制、纯化。如参附注射液，目前最多

原料制备需具体分析提取和纯化方法，最大限度除杂留精，最好制成干燥品用以配制注射剂的半成品通常称为提取物或注射用原液。中药注射剂原液制备(一)提取与纯化1．水蒸气蒸馏法：适用于含挥发油或其他挥发性成分的药材。可经二次蒸馏，提高馏出液的纯度或浓度。可加精制滑石粉等助滤剂滤过；或增溶剂吐温—80（达CMC），因溶液渗透压偏低，加入适量氯化钠。中药注射剂原液制备2．水醇法：据大多数成分（生物碱盐、苷类、有机酸盐、氨基酸、某些多糖）既溶于水又溶于醇的原理，先以水煮提药材，再用乙醇沉淀除去杂质（淀粉、粘液质、蛋白质，鞣质、色素等），以纯化药液的方法。乙醇沉淀浓度与除杂关系：含醇50-60％，淀粉可沉淀除去。含醇75％，除去蛋白质。含醇80—85％，除去全部蛋白质和多糖。鞣质、水溶性色素、树脂等，仅能部分除去。中药注射剂原液制备3．醇水法本法基本原理与水醇法相同。操作中是先以醇为溶剂提取药材中有效成分，某些醇中难溶的粘液质、淀粉、蛋白质等杂质可减少提出量，适合于含此类杂质较多的块茎、块根类药材。不足：与水醇法相似，不尽杂质，影响注射剂澄明度；制得的药液色深（脂溶性色素）。中药注射剂原液制备4.双提法：蒸馏法与水醇法结合。兼顾挥发性与非挥发性成分。5.透析法：利用小分子物质（有效成分）在溶液中可透过半透膜，而大分子（多糖、蛋白质、鞣质、树胶等，与胶体颗粒相仿）不能通过的性质，除去高分子杂质，纯化药液。优点：不经乙醇提取或纯化即可纯化药液，注射液的澄明度和稳定性均较好，但不适于大生产，费时。中药注射剂原液制备6．超滤法分子分离滤过。应用特殊高分子膜为滤过介质，在常温、加压条件下，将浸提液中不同分子量物质分离以提纯药液的技术。优点：工艺流程简单，周期短，常温操作；水为溶剂，保持传统汤剂的特色，不接触有机溶剂，有效成分损失少；对鞣质等杂质除去效果好，澄明度与稳定性较好，可达静注标准。操作关键：选用适宜孔径的超滤膜。截留蛋白质分子量10000-30000膜孔范围，可用于常用中药注射液的制备。中药注射剂原液制备7.其它：离子交换法。该法处理药液量少，不适合于大生产，故应用不多。石硫法：除杂过程中引入无机盐含量较高，注射时疼痛，目前也较少应用。中药注射剂原液制备1.鞣质性质：多元酚的衍生物．既溶于水又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物质。2.不良后果：1)不易除尽，灭菌时沉淀，影响澄明度。2)与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌内注射发生硬结、疼痛。中药注射剂除鞣质的方法3.方法1）明胶沉淀法：利用蛋白质可与鞣质在水中形成不溶性鞣酸蛋白沉淀而除去的方法。具体操作：中药水提取液搅拌加入2％—5％的明胶至不再产生沉淀静置滤过适当浓缩乙醇至含酵量达75％静置滤除沉淀（过量明胶）条件：在PH4.6时最灵敏，除鞣质完全。有效成分为黄酮、蒽醌时不宜采用此法，因明胶会吸附这些成分，部分沉淀损失。中药注射剂除鞣质的方法2）采用改良明胶法（胶醇法）：即在水提液中加入明胶后，不滤过，而直接加乙醇处理，可减少明胶对某些有效成分的吸附。3）醇溶液调PH法：又称碱性醇沉法。利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。中药注射剂除鞣质的方法3）醇溶液调PH法：又称碱性醇沉法。利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。中药水提浓缩液加乙醇使含醇量≧80％冷藏静置滤除沉淀醇液40％NaOH调pH8醇液过滤沉淀（鞣质及有机酸类杂质）醇液备用特点：除鞣质较彻底，药液澄明度有所改善。但若有效成分也能与NaOH成盐（如黄酮），可能同时沉淀损失。故醇溶液调PH<8为宜中药注射剂除鞣质的方法4）聚酰胺吸附法：原理：聚酰胺分子的内酰胺键能与各种化合物形成氢键。鞣质为多元酚，易被聚酰胺牢固吸附，不易被醇或水洗脱；而多数有效成分不被吸附或吸附力弱，用不同浓度醇可被洗脱，从而除去鞣质。操作：药液水提醇沉后，将醇液通过聚酰胺柱,再用不同浓度醇洗脱有效成分。注意：了解主成分被聚酰胺吸附的能力，选用适当的乙醇浓度使之尽可能洗脱有效成分而吸附鞣质，损失少。中药注射剂除鞣质的方法(一)注射液的配制1．原辅料的质量要求与投料量计算(1)质量要求：(2)投料量计算：含量表示法：a.按有效成分浓度或限(幅)度表示；灭菌后含量有所下降时，酌情增加投料量。b.药材比量法:凡有效成分不明确，又无指标成分测定者。如：每毫升注射液相当于原药材多少克表示。但新注射剂开发均应有含量规定。注射剂配液方法投料可按下列公式计算：原料实际用量＝（原料理论用量×成品标示量%）／原料实际含量原料理论用量＝实际配液量×成品含量%实际配液量＝实际灌注量实际灌注时损耗量举例配制2ml装的2%盐酸普鲁卡因注射液1000支，原料计算用量如下：（1）实际灌注量＝(2ml＋0.15ml)×1000＝2150ml注：0.15ml为应增加的装量（详见本章表8-4）（2）实际配液量＝2150ml＋(2150ml×5%)＝2257ml注：5%为实际灌注时损耗量（3）原料理论用量＝2257×2%＝45.14（g）、所用原料实际含量为99%，药典规定盐酸普鲁卡因注射液的含量应为标示量的95%～105%，故按平均值代入公式即得原料实际用量。（4）原料实际用量＝（45.14×100%）／99%＝45.59（g）注射剂配液方法2．配液用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，上装轻便式搅拌器，锅底有阀门放料。配液器具处理：洗涤剂及清洁液处理洗净、沥干，临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，均需及时清洗，玻璃容器可加入洗液或75％乙醇放置。配液锅注射剂配液方法3．配液方法小量：在中性硬质玻璃瓶内或搪瓷桶中进行。大量：带有蒸气夹层的配液锅。方式：稀配法：原料加入溶剂中一次配成所需浓度的药液，小剂量注射液生产多用。浓配法：将全部原料加入部分量溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至处方全量；或经热处理冷藏法：加热(100℃，使药液中胶体粒子聚合)后再冷藏(0-4℃，使凝聚胶体加速沉淀)，滤过后再加溶剂至全量。注射剂配液方法配液时应注意的问题1。水处理冷藏2。热处理冷藏3。活性炭处理：脱色、提高澄明度、吸附热原、助滤和除杂方法：计算量活性炭与药液一起加热煮沸，稍冷(或趁热)滤过4。加入附加剂5.半成品质量检查：测定pH值及含量。注射剂配液方法分两步完成，即先粗滤．后精滤。滤材：滤纸、脱脂棉、绸布、滤板粗滤滤器：布氏漏斗、板框压滤机G3:常压垂熔玻璃滤器G4：常压、加压精滤G6：除菌微孔滤膜0.45-0.8µm除杂0.22µm除菌注射剂滤过2．滤过装置(1)高位静压滤过装置：用于无加压或减压设备情况下。压力稳定，滤过质量好，但滤速慢。(2)减压滤过装置：适用于各种滤器．设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当易使滤层松动，影响滤过质量。(3)加压滤过装置：适用于大生产，压力稳定，滤速快，装置保持正压，停顿对滤层影响小，外界空气亦不易漏入，质量稳定。但该法需要离心泵和压滤器等耐压设备。注射剂滤过灌封：包括灌注药液和封口两步。连续进行。1.要求：剂量准确，不沾瓶颈口，注入药液量可比标示量稍多，以抵偿使用时被瓶壁粘附和注射器、针头等的吸留造成的药量减少。易流动液体可增注少些，粘稠性液体应多些（参照药典）校正注射器的吸取量：装量检查法检查，符合后再封口注射剂灌封2.封口：拉封：封口严密，但速度慢；顶封：速度快，但易出现未熔密的细毛孔。3.设备：1）手工灌封：单针灌注器有竖式和横式两种。竖式灌注器：当唧筒上提，筒内压力减少，下面活塞开放将注射液吸入，此时上活塞关闭；唧筒向下压时，压力增大．上面活塞开放而将注射液注出，而下面活塞关闭，一吸一注，反复操作进行灌注。容量调节螺丝上下移动，控制唧筒拉出高度。2）机械灌封灌封机。常用的是洗灌封联动机。注射剂灌封安瓿自动灌封机结构示意图（1）灌封机操作可能出现的问题及原因有：①剂量不准确：可能是剂量调节螺丝松动；②封口不严密，出现毛细孔，特别是顶封易出现：火焰不够强所致；③大头(鼓泡)，是火焰太强，位置又低，使安瓿内空气突然膨胀所致；④瘪头：因安瓿不转动，火焰集中一点所致；⑤焦头：药液沾颈,熔封时形成炭化点。原因

a.灌药太急，溅于安瓿口；b.针头注药后，未能立即回药，尖端液珠沾于瓶颈；c.针头安装不正；d.压药与针头移动的行程配合不好：针头刚进瓶口就注药或临出瓶口时才给完药；e.针头升降轴不润滑，针头起落迟缓等。现设计：切、洗、灌联动机，并配有层流装置，大大提高了生产效率与产品质量。注射剂灌封（2)通入惰性气体:用氮气及二氧化碳：1～2ml的安瓿常在灌装药液后通入惰性气体，5ml以上的安瓿则在药液灌装前后各通一次一般以氮气为好。注意：碱性药液或钙制剂，不能使用二氧化碳。注射剂灌封1.灭菌1～5ml安瓿多采用流通蒸气100℃、30min灭菌；10～20ml安瓿常用100℃、45min灭菌。对热稳定的品种、输液，均应采用热压灭菌。以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。2.检漏：与灭菌结合起来。注射剂灭菌与检漏3.设备：灭菌检漏两用的灭菌器也可在灭菌后，趁热将冷色水注入灭菌器内，使安瓿因遇冷而降低内部压力，有色溶液即可从漏气的毛细孔或裂缝中通入安瓿而被检出。注射剂灭菌与检漏1．装量2．澄明度检查:(异物检查)传统的检查方法是人工灯检现国内外有用机器自动检查代替人工检查，如库尔特计数器、光电自动异物检查机等3．无菌检查4．细菌内毒素或热原检查:供静脉注射用的注射液5．其他检查注射剂质检质量检查合格后，进行印字与包装。标明品名，规格及批号等。印字可用手工或印字机。已有印字、装盒、贴标签及包装等联成一体的印包联动机。注射剂印字与包装清开灵注射液【处方】胆酸珍珠母(粉)猪去氧胆酸栀子水牛角(粉)板蓝根黄芩苷金银花注射剂举例清开灵注射液【制法】以上八味，板蓝根加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过．滤液浓缩至200ml，加乙醇使含醇量达60％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水．冷藏备用。栀子加水煎煮二次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至25m1，加乙醇使含酵量达60％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。金银花加水煎煮二次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60ml，加乙醇使含醇量达75％，滤过，滤液调节pH值至8.0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。注射剂举例清开灵注射液水牛角粉用氢氧化钡溶液、珍珠母粉用硫酸分别水解7～9小时，滤过，合并滤液，调节pH值至3.5～4.0，滤过，滤液加乙醇使含醇量达60％，冷藏．滤过．滤液回收乙醇，加水，冷藏备用，将栀予液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸、猪去氧胆酸的75％乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75％，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。黄芩苷用注射用水溶解，调pH值至7.5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至1000ml，再经活性炭处理后，冷藏，灌封，灭菌，即得。注射剂举例清开灵注射液【性状】本品为棕黄色或棕红色的澄明液体。【功能与主治】清热解毒．化痰通络，醒神开窍。用于热病．神昏，中风偏瘫．神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。【用法与用量】肌内注射。一日2～4ml。重症患者静脉滴注。一日20～40m1，以10％葡萄糖注射液200m1或氯化钠注射液100ml稀释后使用。【不良反应】本品偶有过敏反应，可见皮疹、面红、局部疼痛等。注射剂举例当归注射液【处方】当归50g苯甲醇10ml氯化钠8g注射用水加至1000ml【制法】取当归粗粉，加蒸馏水约1000ml，浸渍30min，按蒸馏法收集蒸馏液800ml，备用。药渣按煎煮法水煎二次，每次300min，合并水煎液，浓缩至50ml，加二倍乙醇，搅拌，冷藏，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至20~25ml，再加乙醇至含醇量达80%，冷藏滤过，滤液回收乙醇至无醇味，与上述蒸馏液合并，滤过，加苯甲醇、氯化钠，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，用G3垂熔玻璃漏斗滤过，灌封于2ml的安瓿中，100℃灭菌30min即得。注射剂举例当归注射液【功能与主治】活血止痛。用于各种疼痛，如头痛、坐骨神经痛、面神经麻痹、痛经及妇科疾病。【用法与用量】穴位注射，每穴0.3~0.5ml，一日或隔日1次。注射剂举例抗坏血酸注射液本品为维生素C的灭菌水溶液，含维生素C应为标示量的90.0%~110.0%。【处方】维生素C104g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g依地酸二钠0.05g注射用水加至1000ml。注射剂举例抗坏血酸注射液【制法】取注射用水约800ml，通入二氧化碳使饱和，加入维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，待液面不再产生二氧化碳气泡时，加入预先溶解的焦亚硫酸钠和依地酸二钠水溶液，搅拌均匀，调整pH值为6.0~6.2，添加预先通二氧化碳使饱和的注射用水至全量，迅速滤过，滤液中继续通入二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，100℃流通蒸汽灭菌30min。注射剂举例抗坏血酸注射液【作用与用途】维生素类药物。参与机体的新陈代谢过程，减少毛细血管脆性，增加机体抵抗力。用于防治坏血病，也用于急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。注射剂举例抗坏血酸注射液【注】（1）维生素C分子中有烯二醇结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠，使维生素C部分的中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠也有调节pH值的作用，能提高本品的刺激性。（2）维生素C在水溶液中极易氧化、水解生成2,3—二酮—L古罗糖酸而失去治疗作用。若氧化水解成5—羟甲基糠醛（或从原料中带入），继而在空气中能形成黄色聚合物。故本品质量好坏与原辅料的质量密切相关。同时本品的稳定性还与空气中的氧、溶液的pH值、充惰性气体、加抗氧剂及金属络合剂等综合措施，以防止维生素C的氧化。注射剂举例中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂质量问题去除杂质调节PH热处理冷藏合理选附加剂药液的pH值与注射剂的澄明度关系较大。在适宜的pH值条件下药液中的有效成分可保持较好的溶解性能所含的高分子物质，呈胶体分散状态，在灌封前，对药液进行热处理冷藏，以加速胶体杂质的凝结，然后过滤除去杂质，可明显提高注射液的澄明度及稳定性若本身含有的成分溶解度小，经灭菌或放置后，可部分析出，加合适的增溶剂、助溶剂，或使用复合溶剂则可使澄明度得到改善教学培训课件澄明度问题在制备时，应采取合适的提取工艺，尽可能除尽杂质，并在操作过程中注意保持相关成分的稳定。有效成分本身的刺激性杂质药液pH值药液渗透压注射剂的某些成分本身就有较强的刺激性，如青霉素等，可酌情添加止痛剂以减少刺激性。中药注射剂中存在杂质，如鞣质、钾离子等可产生刺激性。应通过适当工艺措施去除杂质。注射剂的pH值过高或过低，均可刺激局部，引起疼痛，应在配制药液时注意调节。药液的渗透压不当，也会产生刺激性。尽可能调节成等渗溶液。教学培训课件注射剂的刺激性处方本身问题提取不全与纯化损失药液pH值药液渗透压原药材的质量差异、配伍、用药剂量。中药注射剂中存在杂质，如鞣质、钾离子等可产生刺激性。应通过适当工艺措施去除杂质。注射剂的pH值过高或过低，均可刺激局部，引起疼痛，应在配制药液时注意调节。药液的渗透压不当，也会产生刺激性。尽可能调节成等渗溶液。教学培训课件注射剂的疗效（三）疗效问题（1）处方本身问题：原药材的质量差异、配伍、用药剂量。如鱼腥草注射液，水蒸气蒸馏法制成每毫升相当于原生药1-2g，每次肌2ml，每日3次，相当于药材6—12g,难达到鱼腥草单味日用量30—60g的剂量。（2）提取不全与纯化损失：如水醇法制备参附注射液，人参皂苷及乌头生物碱等成分提取不完全且杂质也较多，改用分别以人参乙醇回流提取经D101型大孔树脂吸附、精制，附片用PH3.5的酸水煮提及碱性醇沉处理，所制参附注射液澄明度改善，疗效明显。注射剂的疗效中药注射剂掌握中药注射剂制备的相应知识熟悉操作规程及质量检查了解注射用水的制备方法学会注射剂的制备学会注射剂的检查具有分析解决实际问题的能力具有团结协作沟通交流能力；独立学习、获取新知识能力能力目标知识目标能力目标素质目标注射剂输液剂1.定义：输液剂系指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。2.作用与特点：作用：全静脉营养、抢救危重、急症病人。用于纠正体内水和电解质代谢紊乱；恢复和维持血容量以防治休克；用以扩充血容量、稀释毒素、促使毒物排泄；调节体液酸碱平衡；补充营养、热量和水分。特点：起效迅速，血药浓度稳定，避免高浓度药液静推对血管刺激输液剂3.分类与品种1）电解质输液：补充体内水分和电解质，调节酸碱平衡等。品种有氯化钠注射液、复方氯化钠注射液(林格氏液)、乳酸钠注射液。2）营养类输液：糖类输液氨基酸类输液如凡命7％(含17种氨基酸)脂肪乳剂输液：即完全胃肠外营养（TPN）3胶体类输液：也称血浆代用液如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮（PVP）等输液剂同“小针剂”特别强调：不得添加任何抑菌剂！质量要求输液剂1.输液瓶：玻璃输液瓶、塑料瓶（PP聚丙烯）、塑料袋(PVC聚氯乙烯)2.橡胶塞：硅橡胶、丁晴橡胶等3.隔离膜：涤纶容器处理输液剂(1)浓配法：多采用此法。原料溶于新鲜的注射用水中配成浓溶液，加活性炭加热处理，滤过后再稀释至所需浓度。(2)稀配法：此法适用原料质量较好、成品澄明度合格率高的产品。将原料加新鲜注射用水配成所需的浓度，加活性炭，搅拌．放置，滤棒抽滤至澄明。再通过3号垂熔滤球及微孔薄膜滤器精滤后灌装。配液方法输液剂输液的滤过方法与滤过装置基本上与安瓿剂相同。预滤:用陶质砂滤棒、垂镕玻璃滤棒或不锈钢板框压滤机精滤:多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.4或0.8um。加压三级(砂滤棒—滤球一微孔滤膜)滤过装置。滤过方法输液剂分为四步：即灌注药液、加隔离膜、加塞和轧压铝盖四步连续完成。生产上多采用自动灌装机，用电子仪控制流量。集洗瓶、灌装、加塞、轧口等功能联合成一体。灌装室要求达到无菌洁净，应采用空气净化技术。灌封输液剂应采用热压灭菌输液灭菌条件为115℃、68.6kPa30min。对于塑料袋装输液，灭菌条件为109℃、45min。灭菌输液剂血浆代用液：是指与血浆等渗而无毒的胶体溶液制剂，静脉注射后，能暂时维持血压或增加血容量，但不能代替全血。血浆代用液只能暂时维持血压或增加血容量，可用于内出血、烫伤、外伤所引起的休克或失血之症。不能代替全血。血浆代用液(1)多糖类：右旋糖酐、淀粉衍生物(羧甲基淀粉钠、乙羟基淀粉)、缩合葡萄糖等。(2)蛋白质类：变性明胶、氧化明胶、聚明胶(PoIygline)等。(3)合成高分子化分物类：PVP、氧乙烯—聚丙烯二醇缩合物等。碳氟代血浆：不但能扩充血容量，并能起到像红细胞那样输送氧气、输出二氧化碳的作用，故称为“人造血液”。血浆代用液种类混悬型注射剂含义应用将不溶性固体药物分散于液体分散溶媒中制成的一类供肌肉或静脉注射用的药剂1）无适当溶剂可溶解；2）水溶液中不稳定而制成的水不溶性衍生物；3）在机体内发挥定向分布及需要长效的药物。混悬型注射剂-概述（1）药物颗粒的大小供一般注射者，颗粒应小于15μm，15～20μm者不应超过10%；供静脉注射者，颗粒大小在2μm以下者占99％。（2）有较好的分散性（3）具有良好的通针性混悬型