医学免疫学：移植免疫

移植免疫TransplantationImmunology第二十一章JOSEPHE.MURRAY（1919～）第一例肾移植(1990NP)E.DONNALLTHOMAS（1920～）第一例骨髓移植(1990NP)现代临床器官移植学开拓者

移植（transplantation):应用异体（或自体）正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。一、概念供者（donor）：提供移植物（graft,transplant）的个体受者（recipient）：接受移植物者。公元4世纪罗马教堂二、分类（一）自体移植(autograft)：自体皮肤移植等（二）同系移植(syngraft)：遗传背景完全相同个体间的移植（三）同种异基因移植(allograft):遗传背景不同个体间的移植（四）异种移植(Xenograft):移植不同动物种属个体间的自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植三、器官和组织移植的一般规律自体移植物（autograft）成活率可达100%，遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。四、同种异型抗原排斥反应发生的机制1943年，Medawar首先证明了器官移植排斥是免疫排斥的结果，从而开始了临床器官移植的新时代。

首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天MHC是决定同种移植排斥的主要抗原（一）移植抗原（transplantationantigen）引起移植排斥反应的抗原物质。主要包括：1、主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；2、次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen）3、ABO血型抗原；4、组织特异性抗原：独立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的一类抗原系统，如皮肤SK抗原（二）T细胞介导的移植排斥

同种反应性T细胞是参与同种异体移植排斥反应的关键效应细胞

CD4+TCD8+T1、直接识别（directrecognition)：

受者的T细胞直接识别供者抗原呈递细胞（APC）上的MHC分子＋抗原肽，引起宿主的T细胞（CD8+T为主）活化，在移植早期急性排斥过程中发挥重要作用。参与直接识别的T细胞克隆谱广，多达1％－10％；而针对一般抗原的T细胞前体的频率为10-5-10-4

特点：速度快强度大

TCR对同种异型MHC分子的直接识别

CTL

CTLTh受者T细胞移植物中供者APC（2）间接识别：宿主的APC吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的MHC分子后，经处理，以宿主的MHCII类分子＋抗原肽（此处抗原肽是供体MHC分子中的肽段）形式呈递给宿主的的T细胞（CD4＋为主）并使之活化。间接识别在急性排斥反应中晚期和慢性排斥中起重要作用。

CD4＋T细胞介导的迟发型超敏反应和CD8＋杀伤性T细胞对供体器官靶细胞的的直接杀伤是移植排斥的主要方式。受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽

CTLTh

CTL受者

T细胞TCR对同种异型MHC分子的间接识别同种异型MHC抗原的直接和间接识别的比较

直接识别

间接识别被识别分子的形式完整的同种异型MHC分子经处理的同种异型

MHC分子来源的肽抗原提呈细胞供者APC受者APC被激活的T细胞CD8+CTL为主CD4+Th为主同种异型反应性强烈程度非常强烈

较弱或未知主要的作用引起急性排斥与慢性排斥有关Aftertransplantation,donor-deriveddendriticcellsmigratetotherecipientspleenandactivaterecipientTcells,whichmediategraftrejection（二）抗体在移植排斥中的作用

超急性排斥主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。（1）活化补体参与反应；（2）通过ADCC参与排斥。（三）移植排斥反应的效应机制针对移植物的细胞免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答在移植排斥反应的效应机制方面发挥关键作用CD4+Th1的效应机制：

受者CD4+Th细胞通过直接或间接途径识别移植抗原并被激活在移植物局部所产生趋化因子等作用下，出现以单个核细胞浸润（以Th1细胞和巨噬细胞）为主的细胞浸润。

活化的Th1细胞、巨噬细胞等释放多种炎性细胞因子（如IFN-、IL-2等），导致迟发型超敏反应性炎症CD8+CTL的效应机制:

直接识别、杀伤发生排斥移植后3-4天T细胞是介导移植排斥反应的关键细胞2.针对移植物的体液免疫应答移植抗原特异性CD4+Th2细胞被激活，可辅助B细胞活化并分化为浆细胞，后者分泌针对同种异型抗原的特异性抗体

抗体可发挥调理作用、免疫黏附、ADCC和CDC作用等，通过固定补体、损伤血管内皮细胞、介导凝血、血小板聚集、溶解移植物细胞和释放促炎性介质等多种机制，参与排斥反应发生

一般而言，除超急性排斥反应外，抗体在急性移植排斥反应中不起重要作用。

3.参与移植排斥反应的非特异性效应机制同种移植物首先引发固有免疫应答，导致移植物炎症反应及相应组织损伤，随后才发生特异性免疫排斥反应。同种器官移植术中，诸多因素可启动移植物非特异性损伤，例如：①外科手术所致的机械性损伤；②移植物被摘取并植入受者体内的过程中经历缺血和缺氧，可致组织损伤；③移植物植入并恢复血循环经历缺血-再灌注，通过大量产生氧自由基而损伤组织细胞。上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式”反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。

五、同种异型移植排斥的类型Figure12.10宿主抗移植物反应（HVGR）

移植物抗宿主反应（GVHR）移植排斥反应1、宿主抗移植物反应（HostVersusGraftReaction,HVGR)：宿主免疫系统对移植物发动攻击、导致移植物被排斥。主要见于实体器官移植，如心脏、肾等的移植，表现为移植物被机体所排斥。

（1）超急性排斥反应

（2）急性排斥反应

（3）慢性排斥反应（1）超急性排斥反应（Hyperacuterejection，HAR）

术后数分钟-24小时内发生的排斥反应见于反复输血、妊娠、长期血液透析或再次移植的个体机制：由ABO血型抗体、抗血小板抗原抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgM。天然抗体介导，移植物周围很少出现炎细胞浸润。天然抗体与抗原结合，激活补体，引起凝血与血管栓塞，移植器官坏死病理变化：血管内凝血（2）急性排斥反应（Acuterejectionreaction）

最常见。移植术后数天至2周左右出现，术后一个月内发生最多见。机制：CD4+Th1细胞活化，介导迟发型超敏反应CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞激活的巨噬细胞和NK细胞参与组织损伤病理变化：

移植物组织大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。

（3）慢性排斥反应（Chronicrejectionreaction）

术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，血管慢性排斥（chronicvascularrejection,CVR)为其主要形式。机制：CD4+T细胞通过间接途径识别血管内皮细胞（VEC）表面HLA抗原而被活化，并持续较长时间

Th1-迟发型超敏反应

Th2-

抗体产生急性排斥反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种生长因子，导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润病理变化：血管平滑肌增生、血管堵塞

2、移植物抗宿主反应（GraftVersusHostReaction，GVHR）

是指移植物中同种异型反应性淋巴细胞（主要T细胞）识别宿主同种异型组织抗原而发生的一种排斥反应。GVHR多发生于骨髓移植后。

发生条件：

1、宿主和移植物HLA型别不符

2、移植物中含有足够数量的免疫细胞

3、移植受者免疫无功能或免疫功能极度低下

GVHD的临床表现常见于骨髓移植后胸腺、脾脏移植以及新生儿接受大量输血也能发生引起皮肤、肝脏和胃肠道等多器官上皮细胞坏死临床表现为：皮疹、黄疸、腹泻容易激发感染六、移植排斥的防治（一）供者选择：１、红细胞血型检查：ABO,Rh血型

２、检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体３、HLA分型4、交叉配型（1）HLA配型，供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存活的机率就越大。肾移植时，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必须完全相同，但仍有20%发生排斥。

（2）交叉配型（crossmatching)，受者血清+供者PBMC共孵育，加补体。3位点6个基因均匹配时，移植肾的10年存活率为62%，5基因为47%，4基因为45%，3基因为40%，无1匹配时为33%，说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率HLA-A、B、DR配型与肾移植术后10年存活率6基因5基因4基因3基因无匹配4天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性g-射线PBLPBL

混合淋巴细胞反应（3）混合淋巴细胞培养受者供者受者PBMC与经射线照射后的供者PBMC混合培养（二）受者和移植物预处理：

１、移植物预处理：清除移植物中过路细胞２、受者的预处理：血浆置换去除体内天然抗体，免疫抑制环境等

（三）免疫抑制疗法1.免疫抑制药物：（1）化学类免疫抑制剂：环孢霉素A（CsA）、FK506等；（2）生物类免疫抑制：抗CD3，抗CD4，

CTLA4-Ig等，抑制T细胞活化。（3）中药类免疫抑制药用CTLA4-Ig阻断T细胞活化第二信号2.清除预存抗体：血浆置换3.其他免疫抑制方法：脾切除、放射照射移植物或受者淋巴结（四）、抑制后的免疫检测移植后的免疫监测有助于及时采取相应的措施：淋巴细胞亚群百分比和功能测定免疫分子水平测定：细胞因子、补体、抗体、可溶性HLA分子水平、细胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平等存在的问题免疫抑制剂的特异性是相对的，在控制移植排斥的同时，受者要面临发生至死性感染和肿瘤的危险七、器官移植相关的免疫学问题（一）诱导同种移植耐受封闭同种反应性TCR阻断共刺激信号供者特异性输血过继输注Treg细胞过继输注或诱导未成熟DC定向调控Th细胞亚群分化阻断效应细胞向移植物局部浸润（二）、排斥反应的特殊情况器官移植实践面临的最大问题是什么？器官来源不足！！！八、异种移植(xenograftrejection)

（一）异种排斥的方式１、超急性排斥：天然抗体引起；２、迟发型排斥（Delayedxenograftrejection，DXR）移植物周围单核细胞和NK细胞的浸润和活化；３、T细胞介导的急、慢性排斥。（二）防止异种排斥的方法１、CD46、CD55和CD59等转基