ADV疗效欠佳患者的优化治疗策略韩英

ADV疗效欠佳患者的优化治疗策略韩英第1页/共37页在中国,大量CHB患者使用阿德福韦酯治疗却无法实现有效地控制病毒复制1.Datasource:IMSNationalsalesdata

2012年5月2.P.Marcellinet.al.NEnglJMed2003;348:808-16*病毒学完全应答:HBVDNA＜400copies/mlSEB1066812第2页/共37页3.HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743-1751.HBVDNA病毒载量48周时

(log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100%<3>3N=124,HBeAg-192周时发生耐药百分比ADV治疗至48周病毒载量>3Log10copies/ml，192周耐药率显著提高SEB1066812第3页/共37页阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理SEB1066812第4页/共37页无应答、部分应答、病毒学突破的定义4.LokAS,etal.Hepatology.2007;45:507-539.1log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒药物6012181log2logHBVDNA改变(log10IU/mL)月病毒学突破原发无应答应答欠佳SEB1066812第5页/共37页患者的依从性与治疗成功具有密切关系HBVDNA<400cop/ml患者%1006255064817070-8080-9090-95>95依从性%90807060504030201005.Preterson,etal.6thCoferenceROI1999abstract#92SEB1066812第6页/共37页调查189例接受口服抗病毒药物(ADV和ETV)治疗的E抗原阴性的慢性乙型肝炎患者的依从性(adherence)结果显示：随着治疗时间延长，依从性不佳患者比例也随之增加，两组比例相仿ADV组 82745844ETV组107997846美国长期抗病毒治疗依从性调查：

治疗时间越长，依从性越差6.NghiemB.Haetal.DigDisSci.2011;56:2423-2431.SEB1066812第7页/共37页对于疗效欠佳的病人，要反复了解患者对药物的依从性，对于依从性不好的病人，首先要提高患者的依从性，对于依从性好的病人，立即改变治疗方案。SEB1066812第8页/共37页阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812第9页/共37页阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812第10页/共37页7.ReijndersJGet.alJournalofHepatology2010vol.52j493–500SEB1066812第11页/共37页对于ADV治疗欠佳的病人，无论是否

使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢性HBV感染成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBVDNA病毒载量≥2000IU/mL，接受恩替卡韦单药治疗至少3个月接受恩替卡韦治疗的核苷初治患者（n=104）曾接受ADV治疗者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基线HBVDNA6.3±1.76.1±1.85.7±2.0中位随访（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）7.ReijndersJGet.alJournalofHepatology2010vol.52j493–500SEB1066812第12页/共37页8.ReijndersJG,etal.JHepatol2009;50(4):674-683.SEB1066812第13页/共37页试验设计至少6个月先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70）（n=8）未接受拉米夫定治疗（n=6）阿德福韦酯恩替卡韦1mg（1次/天）2名病人恩替卡韦2mg/天至少12个月该研究纳入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治疗，8例患者先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70），其中6例患者出现耐药。所有患者接受阿德福韦酯治疗至少12个月后，病毒载量均＞5log10copies/mL，随后改为恩替卡韦治疗至少6个月。为了获得更好的抗病毒应答，将2例患者的恩替卡韦剂量增加为2mg。中位随访15个月（范围8-23）8.ReijndersJG,etal.JHepatol2009;50(4):674-683.n=14

患者人群

HBeAg阳性慢乙肝患者接受阿德福韦酯治疗≥12个月，病毒载量＞5log10copies/mLSEB1066812第14页/共37页阿德福韦酯*BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韦0治疗时间（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)88888888884观察到的患者数量*1例患者接受LAM/ADV联合治疗8.ReijndersJG,etal.JHepatol2009;50(4):674-683.结果-1：阿德福韦酯及序贯

恩替卡韦治疗期间的中位HBVDNA和ALT水平接受过拉米夫定治疗的8例患者情况SEB1066812第15页/共37页结果-2：阿德福韦酯及序贯

恩替卡韦治疗期间的中位HBVDNA和ALT水平阿德福韦酯BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韦0治疗时间（月）治疗时间（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)66666666664观察到的患者数量没有接受过拉米夫定治疗的6例患者情况8.ReijndersJG,etal.JHepatol2009;50(4):674-683.SEB1066812第16页/共37页8.ReijndersJG,etal.JHepatol2009;50(4):674-683.结果-3：换用恩替卡韦后

没有患者实现HBeAg血清学转换SEB1066812第17页/共37页阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812第18页/共37页替诺福韦对阿德福韦酯治疗欠佳患者的疗效研究设计：患者：160例ADV治疗24-96周时HBVDNA＞400copies/mL（101例HBeAg+;

23%拉米夫定经治;7例拉米夫定耐药）患者替诺福韦治疗至96周基线

最长时间96周N=160TDF治疗组ADV治疗24-96周时HBVDNA＞400copies/mL9.Manns,Metal,J.ofhepatology2010vol.52S393SEB1066812第19页/共37页结论：TDF治疗ADV疗效欠佳患者96周时，约3/4患者获得完全病毒抑制,但HBeAg血清学转换率只有10%患者比例HBeAg+患者96周疗效患者比例9.Manns,Metal,J.ofhepatology2010vol.52S393HBeAg+患者SEB1066812整体患者人群第20页/共37页阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812第21页/共37页10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812第22页/共37页研究设计和入组标准HBVDNA水平>3log10copies/ml不考虑HBeAg状态和ALT水平.入组标准:排除标准:已证明ADV耐药(rtA181VorrtN236T);HCV或HIV抗体呈阳性哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者合并其他肝脏疾病或其他严重疾病进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ADV治疗超过12个月HBVDNA＞3log10copies/mL(n=109)其他治疗方法治疗（n=29）分析1年的临床结果LAM+ADV（n=40）继续治疗继续治疗完成1年的治疗疗程（n=37）随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）LdT+ADV（n=40）随访丢失或转向其他方法治疗（n=5）完成1年的治疗疗程（n=35）患者流程图10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812第23页/共37页两组患者的基线情况具有可比性10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812第24页/共37页ADV+LdT组的HBeAg转阴率高于ADV+LAM组HBeAg转阴率2/2810/26P=0.006结果:12个月时，ADV+LdT组的累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressHBeAg/抗-HBe血清学转换率ADV+LdT组的HBeAg/抗-HBe血清学转换率高于ADV+LAM组1/287/26P=0.022SEB1066812第25页/共37页生化学应答率生化学应答率相似病毒学应答率病毒学应答率相似结果:12月时两治疗组的生化学和病毒学应答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812第26页/共37页ADV+LAM组有2例患者分别发生rtM204V/I变异和rtL180M变异，1例患者发生rtN236T变异。ADV+LdT组有2例患者发生rtM204V/I+rtL180M变异。病毒学突破率3/372/35耐药10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812第27页/共37页阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时除了考虑改善疗效外还应同时降低肾脏损害风险SEB1066812第28页/共37页方法:使用eGFR评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害.结果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,轻度中度重度肾损害的严重程度轻度，较基线下降20%~30%；中度，30%~50%；重度，＞50%020406080(%)24364860426068662.6%7.9%14.8%22.9%34.7%数量累计发生率(%)治疗时间（月）肾损害累计发生率00.20.40.6累计发生率11.KimYJ.Et,alJGastroenterolHepatol.2012Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韦酯治疗可引起部分患者肾小球滤过率（GFR）降低SEB1066812第29页/共37页在ADV治疗的病人中ADV是肾功能恶化独立预测因素GRF估计值从基线下降>20％的预测因素患者特征风险比

(95%CI)P-值年龄>503.02

(1.42–6.44)0.004男性0.46

(0.25–0.86)0.14高血压與/或糖尿病1.47(0.77–2.80)0.246基线的轻度肾功能不全0.43(0.21–0.88)0.021阿德福韦酯2.30(1.16–4.59)0.018*模型当中已包括年龄、性别、高血压和/或糖尿病病史、基线轻度肾功能不全病史（50mL/min<GFR估计值≥80mL/min)，以及有否服用阿德福韦作治疗。12.HaN,etal.Hepatology2009;50:727-734.阿德福韦酯是肾功能恶化的重要独立预测因素因此，对于使用阿德福韦酯患者，需密切监测肾功能SEB1066812第30页/共37页APASL指南关于ADV/TDF治疗的患者安全性观察的建议*应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg和/或HBVDNA（IA）*若使用替诺福韦酯或者阿德福韦酯，还应监测肾功能（IA）*若使用用替比夫定治疗时应监测有无肌力减弱(IIIA)*在应用干扰素为基础治疗期间，必须强制性监测血细胞计数和

其他的不良反应（IA）13.APASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB

presentedin2012APASLSEB1066812第31页/共37页替比夫定联合阿德福韦酯可改善CHB患者肾功能SEB1066812第32页/共37页阿德福韦酯和替比夫定

单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功能影响的比较t治疗/周图1.ADV和LdT治疗各个访视点CR平均水平图2.ADV和LdT治疗过程中各个访视点eGFR水平t治疗/周14.李小溪等,南方医科大学学报（JSouthMedUniv）2012;32(6)0.880.890.890.800.920.92024520.60.70.80.91.0平均肌酐水平（mg/dl）ADV（N=46）LDT（N=55）102.13103.85024