AECOPD抗菌治疗的新进展

AECOPD抗菌治疗的新进展第1页/共77页主要内容COPD的流行病学COPD的病理生理AECOPD频繁发作的危害AECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用国际及国内指南对AECOPD的治疗要求第2页/共77页COPD的流行病学第3页/共77页美国死亡率年龄调整的百分比变化1965-1998年00.51.01.52.02.53.01965年相对比例

1965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病中风其他脑血管病COPD所有其他死因第4页/共77页LeadingCausesofDeaths

China(Cities),2001CausesofDeathDeathratePercent(1/105)1.Malignanttumors135,5924.932.CerebrovascularDiseases111,0120.413.CardiacDiseases95.7717.614.RespiratoryDiseases(COPD)72.6413.365.TraumaandToxication31.925.876.DigestiveDiseases17.183.167.Endocrine,Metabolic17.063.148.UrinaryandReproductive8.551.579.PsychiatricDiseases5.370.9910.NeurologicDiseases5.200.96

Total92.00第5页/共77页患者对缓慢进展的疾病不容易感知对此我们能作些什么？

我们只能看见冰山的顶部第6页/共77页近期发现已做出COPD诊断的要比实际的少

对疾病认知不足肺功能检查不足第7页/共77页修订后的COPD定义COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以不完全可逆的气流受限为特点由于有害颗粒或气体（主要是吸烟）的影响，肺部产生异常的炎症反应，从而产生气流受限，常呈进行性加重COPD不仅影响肺，也可以引起显著的全身反应

-ATSERS，2004年第8页/共77页COPD的病理生理第9页/共77页©GSK2002COPD的多种病理生理学变化

第10页/共77页©GSK2002第11页/共77页©GSK2002第12页/共77页©GSK2002第13页/共77页©GSK2002第14页/共77页©GSK2002第15页/共77页驱动压阻力气流=第16页/共77页驱动压阻力气流=第17页/共77页气流受限=驱动压

(肺实质)阻力

(小气道)第18页/共77页©GSK2002第19页/共77页AECOPD频繁发作的危害

第20页/共77页AECOPD-不同的定义指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或（和）喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现

中华结核和呼吸杂志，2002，25：453-60AECOPD常用的可操作定义（欧美共识会议）与稳定期相比，病人情况持续恶化，超过日间正常的变化，即有COPD基础的病人急性起病，并需要对常规用药加以调整

Rodriguez-Roisin,R.Chest,2000,117:398S-401S第21页/共77页当COPD患者出现下述任意情况： 咳嗽、痰量增加 黄色或黄绿色脓性痰 呼吸困难 Anthonisen等 在疾病日常进程中，呼吸困难、咳嗽和/或咳痰的加重超出日常变化的基线，足以使患者寻求更多的医疗帮助 -ATS,ERS，2004年AECOPD-不同的定义第22页/共77页COPD急性发作＞2次/年的危险因素年龄增大肺功能受损程度加重慢支粘液分泌过多既往发作频繁每日均发作咳嗽和喘鸣支气管炎症状MiravitllesM.EurRespirJ.2002,20:9s第23页/共77页Donaldsonetal.Thorax2002;57:847-52FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234年109例COPD患者为期4年研究，急性发作对肺功能的影响平均FEV1=1.00L频发加重，每年下降4.22%非频发加重，每年下降3.59%AECOPD对肺功能的影响第24页/共77页AECOPD的肺功能恢复时间Seemungaletal.AJRCCM2000;161:1608-1613每日平均呼气峰流速(PEFR)，以基线%表示9596979899100101-14-9-4161116212631平均恢复时间：PEFR6天症状7天75%在35天PEFR恢复，7%在91天仍未恢复天第25页/共77页急性发作次数和治疗失败的关系DewanNA,etal.Chest.2000;117:662-671n=107至少有一次治疗失败的病例数(%)24个月内急性发作的次数123456786244438100100100100020406080100第26页/共77页AECOPD对COPD进展的影响AECOPD导致肺功能损失，在COPD的进展中起到重要的作用发作次数高的患者的肺功能损失显著高于发作频率少的患者抗菌治疗失败导致患者发作次数显著增加第27页/共77页COPD急性加重Q.A.5(c);Basis:n=1.100(D:n=200;F:n=200;I:n=200;E:n=200;UK:n=100;US:n=200)

急性加重对健康的影响8-10(=显著影响)评分1-10:

影响程度132035373742咳嗽加剧呼吸困难加重疲乏加重痰量增加胸痛频率增加发热

报告8-10的百分比第28页/共77页目前治疗方案患者对抗生素治疗的期望232727364055迅速缓解症状延长无急性加重间隔副作用少增加重新处理日常琐事的能力降低治疗费用合适剂量%第29页/共77页AECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用

第30页/共77页COPD中的细菌感染菌株特异性免疫反应+/-抗生素感染菌株被清除持续感染获得新的NTHI菌株临床症状水平组织侵入抗原性改变急性发作定植第31页/共77页慢性细菌定植慢性炎症(细菌+宿主-介导的免疫因子)呼吸道上皮受损宿主防御机制受损:呼吸道病毒新的细菌菌株环境刺激急性或慢性炎症(细菌+宿主-介导的免疫因子)肺功能进行性下降，以及生活质量进行性恶化吸烟/刺激物慢性循环急性循环发病机制第32页/共77页重要的CAP致病细菌引起CAP的“三姊妹”第33页/共77页重要的CAP非典型致病原LegionellapnueumophilaMycopalsmapnueumoniaChlamydiapnueumonia引起CAP的“三兄弟”Legionellapnueumophila第34页/共77页AECOPD常见致病菌第35页/共77页尼古丁刺激流感嗜血杆菌生长JClinPathol1979;32:728-731第36页/共77页AECOPD的细菌学I期FEV1

>预期的50% >35%-50%<35%II期III期EllerJetal.Chest1998;113:1542-1548

肺炎链球菌和革兰阳性球菌流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌肠杆菌/铜绿假单胞菌住院病人第37页/共77页AECOPD（AECB）主要病原体ChronicbronchitisSimpleComplicatedPlusrisksComplicatedAcutebronchitisEnterobacteriaceaePseudomonasspp.Gram-negativeorResistantorganismsM.catarrhalisH.influenzae,S,pneumoniae, Gram-positivecocciM.pneumoniae,C,pneumoniae,Viruses,allergens,pollutants,cigarettesmokeFEV1%pred第38页/共77页AECOPD的主要病原菌Obaji&Sethi.DrugsandAging2001;18:1-119614687140–218014项研究48.653.728.1–88.6痰标本总数均值范围注释病例数培养阳性％31.213–50未定型的流感嗜血杆菌144–21卡它莫拉菌14.27–26肺炎链球菌占总分离株数的百分比第39页/共77页AECOPD病原学Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染20%非感染细菌病原体40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%环境因素服药的依从性差第40页/共77页COPD急性发作的临床和细菌学特点脓性粘液性（可能细菌）（可能非细菌）FEV1％55.9±2266.8±23痰颜色黄/绿白色痰培养阳性（％)9033痰细菌>107（％)8317未用抗生素是否恢复不确定是MiravitllesM.EurRespirJ.2002,20:9s第41页/共77页AECOPD中细菌负荷的“阈值理论”

Miravitlles.EurRespirJ2002;20(Suppl36):9-19复发时间修正因子细菌负荷量(CFU/ml)时间(天)临床阈值AB1AB2AB3AEAB治愈治愈治愈StopAB第42页/共77页AECOPD患者病原菌的数量明显增加（PSB证实）细菌定植伴随有炎症标志物的浓度增加（痰、BAL)支气管炎症反应和气道中细菌负荷量增加直接相关（CB与支扩）所以推测：出现急性加重症状必然在气道内有最低的细菌负荷由此也对临床治疗提出更高的要求，即不仅要有效治疗急性发作，同时也要有效降低细菌负荷，减少急性发作。第43页/共77页阈值假说

AECOPD必须是气道内存在最低的细菌负荷，其炎症反应的阈值足以引起急性加重的症状；此阈值测定困难，因为不同修正因素的作用，不同病人的阈值可以各异；调节阈值的因素包括内源性和外源性两类MiravitllesM.ERJ;20(s):9-19第44页/共77页

影响临床“阈值”水平的因素内在因素肺功能水平吸烟数量防御机制受损合并疾病气道高反应性年龄外在因素细菌种类寒冷空气质量稳定和发作期治疗第45页/共77页阈值假说的临床意义（1）

AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程；１个或多个修正因素将使不同病人启动急性加重所需要的细菌浓度不同；当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌是很低甚至为０（粘液性或非感性急性加重）；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷第46页/共77页阈值假说的临床意义（2）

就气道炎症而言糖皮质激素对AECOPD可能是有意义的；对低阈值（低细菌负荷）而由于多种修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗很少有作用，而对于高阈值、少修正因素的AECOPD抗菌治疗则是有益的阈值假说可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，也有助于澄清有关抗菌治疗价值的争议第47页/共77页阈值假说的临床意义（3）

AECOPD采用抗生素和激素联合治疗可能是有意义的；而积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除症状，而且也可以预防下一次发作第48页/共77页国际及国内指南对AECOPD

的治疗要求

第49页/共77页COPD防治四个方面

（全球COPD防治创议，GOLD）

一、评价及监测疾病明确诊断判断严重度（肺功能＋症状）二、减少危险因素戒烟避免职业暴露减少室内（外）空气污染三、稳定期治疗（另表）四、发作期治疗氧疗、糖皮质激素、抗生素、通气等第50页/共77页COPD急性症状加重的常见诱因呼吸系统感染气道痉挛（空气污染，气候改变等导致）排痰障碍合并心功能不全、气胸、返流误吸其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病第51页/共77页AECOPD不是CAPCAP发病前是健康人全是感染可完全康复有诊断试验无合并用药无复发AECOPD发病前是病人不全是感染有后遗症无诊断试验合并用药复发考虑基线特征感染标准痊愈标准诊断标准药物控制复发时间第52页/共77页AECOPD不是CAPAECOPD是COPD患者在疾病进程中的一个常见的导致COPD病情加重的重要危险因素AECOPD是主要表现为与稳定期不同的症状变化目前AECOPD的治疗比较混乱缺乏明确的治疗标准（采用与CAP相同的标准）COPD患者的诊断率低AECOPD治疗失败导致复发，并进一步导致COPD恶化，导致肺功能损失，及早诊断和适当的干预是阻止疾病进展的关键环节第53页/共77页GOLD–COPD治疗的目标阻止疾病的进展缓解症状改善运动的耐受性改善健康状况防止并治疗并发症阻止并治疗急性加重降低死亡率GOLD,2001第54页/共77页AECOPD是否使用抗菌药物？仍然有争论区分细菌感染和非细菌感染有困难大约半数急性加重的原因与细菌无关可以减少复发率延长两次加重之间的时间缩短症状的时间减少住院的需要DestacheCJ,Pharmacotherapy,2002FournierM,PresMed,2001第55页/共77页AECOPD抗菌治疗的必要性抗生素可能有益减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎预防病毒感染继发细菌性感染打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流感嗜血杆菌存在细菌定植期炎症可以放大，稳定期25～83%细菌定植粘液高分泌可能是一个重要的危险因素感染的细菌学变化决定于基础气道疾病的严重性下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间WilsonR.EurRespirJ,2001；FournierM,PresMed,2001；AdamsSG,Chest,2000第56页/共77页AECOPD抗菌治疗抗菌治疗指征（Anthonisen研究）

I型 II型 III型43.0%(31)62.9%(44)60.0%(45)69.3%(23)70.1%(54)74.2%(26)治疗组安慰剂组结论：I型：抗菌治疗有明确指征II型：抗菌治疗可以有益(既往抗菌治疗有效，药物无不良反应)III型：抗菌治疗无任何俾益第57页/共77页抗生素可降低AECOPD复发率评价AECOPD复发的预测因素回顾性队列分析173例患者，362次就诊观察指标：COPD严重度、加重的严重程度、伴发病、治疗和复发率复发定义14天内症状持续或加剧再次就诊AdamsSG,Chest,2000第58页/共77页抗生素在AECOPD应用N=154N=120N=88第59页/共77页抗生素治疗的复发率复发率%阿莫西林大环内酯环丙沙星第60页/共77页AECOPD，即使轻度症状，口服抗生素都是有益的口服阿莫西林复发率高，甚至比未用抗生素的患者还高抗生素的选择是重要的，应该根据当地的细菌耐药情况选择患者基础疾病的严重度或症状的严重度与复发无关抗生素可降低AECOPD复发率AdamsSG,Chest,2000第61页/共77页抗生素推荐方案11项随机、安慰剂对照研究I型比其他型用抗生素有好处疗程3～14天常用药物四环素阿莫西林TMP-SMZACP-ASIM/ACCP,AnnInternMed,2001第62页/共77页AECOPD经验治疗的推荐方案Cunha,2002药物口服剂量和疗程左氧氟沙星500mg,Qd5d加替沙星400mg,Qd5d莫西沙星400mg,Qd5d多西环素100mg,Q12h5d克拉霉素1.0gQd5d阿齐霉素500mg,第一天

250mg,Qd4d第63页/共77页经验性治疗（加拿大指南）

临床特征 病原体 抗生素单纯型

痰量↑，脓性， 流感嗜血

阿莫西林

FEV1＞50%， 副流感嗜血多西环素 无附加危险因素 莫拉卡他、肺球 SMZco复杂性 痰量↑，脓性， 同上 呼吸氟喹喏酮

FEV1＜50%，老年人，

GNB↑，并耐药 复方酶抑制剂 每年恶化≥4次，有重 II/III代头孢 要合并症，营养不良， 新大环内脂类 长期口服激素化脓型 多数为合并支扩， 同复杂型 环丙沙星 持续咳嗽 肠杆菌科↑

其他抗假单 绿脓杆菌↑

胞菌药物第64页/共77页AECOPD疗效评价需考虑短期后果治愈/改善恢复速度细菌负荷减少(清除)支气管炎症反应减少生活质量肺功能长期后果离下次急性发作的时间COPD进展生活质量社会和整体经济学分析第65页/共77页AECOPD抗菌治疗策略应该符合GOLD的总体治疗原则，体现在减少AECOPD的发病次数延长两次急性发作的间期迅速改善患者症状,改善肺功能早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓疾病进展，降低死亡率第66页/共77页感染恶性循环气道上皮损伤纤毛运动受抑下呼吸道细菌定植反复感染肺功能障碍机体防御体系受损吞噬细胞功能下降中性粒细胞肺内聚集释放多种炎性介质细胞因子弹性蛋白酶活性增加第67页/共77页AECOPD抗生素治疗AECOPD抗生素治疗可以减少气道内细菌数量，避免发展成肺炎预防病毒感染继发细菌感染打破感染恶性循环第68页/共77页呼吸道感染治疗的特殊问题痰细菌培养是可信度最低的一种检查口咽部正常菌群通常是不致病的，但当宿主免疫功能低下时亦可致病肺炎球菌、金葡萄、流感嗜主杆菌可在健康人呼吸道定植，分离出细菌并不意味为致病菌标本污染，检出率低，时间上的滞后，初始的抗生素治疗都是经验性的，药物选择和方案制定均受个人因素的影响第69页/共77页呼吸道感染治疗的特殊问题（继续）抗菌药物选择应考虑下述因素呼吸道感染的不同类型细菌耐药的流行趋势指南属于原则性的纲领性指导文件，运用时一定要参照本地区、本医院细菌耐药的流行资料选择抗生素血液/支气管屏障使支气管分泌物或肺内药物浓度明显低于血药浓度，仅根据血药浓度/MIC制定治疗方案不完全适用于肺部感染。有的抗生素穿透力很低，仅管体外按血药浓度是敏感的，但对呼吸道感染而言可能就不敏感，必须考虑体外试验结果与体内效率之间的差异。第70页/共77页抗生素使用不合理使用抗生素包含下述情况：选用无效抗生素药物剂量不足或过量用药途径不恰当细菌发生耐药后仍继续使用该种抗生