alpha还原酶抑制剂与前列腺癌的化学预防

alpha还原酶抑制剂与前列腺癌的化学预防第1页/共36页[Jamel,etal.2009]第2页/共36页1996-2007年华西医院前列腺癌诊断及治疗人数情况一览第3页/共36页预防前列腺癌的定义一级预防针对普通人群前列腺癌的预防二级预防针对高危人群前列腺癌的预防三级预防针对已患有其他实体肿瘤人群前列腺癌的预防第4页/共36页？为什么需要预防前列腺癌？第5页/共36页20年第6页/共36页早期筛查前列腺癌的重要性受到了质疑和挑战

Pca检出率筛查组对照组PLCOtrial2820/38343(7.3%)2322/38350(6.1%)ERSPCtrial5990/73048(8.2%)4307/89729(4.8%)[Andriole,etal.NEnglJMed,2009][Schroder,etal.NEnglJMed,2009]前列腺癌的过度诊断和治疗超过70%低危前列腺癌患者接受根治性治疗，仅5%患者接受观察等待治疗

[Barocas,etal.JUrol,2008]8.4%患者治疗后发生尿失禁，42%患者性功能障碍

[Sanda,etal.NEnglJMed,2008]第7页/共36页前列腺癌预防治疗策略第8页/共36页Stephenson,etal.UrolClinNAm,2010第9页/共36页

5-reductaseTestosteroneConversionofTestosteronetoDihydrotestosteroneDHTDHT学说:良性前列腺增生和前列腺癌的主要病因之一男性最主要的雄激素是睾酮和双氢睾酮（DHT）

5a

还原酶抑制剂预防前列腺癌的可能机制第10页/共36页家族遗传性Ⅱ型5α还原酶缺陷

SRD5A2基因变异Ⅱ型5α还原酶功能丧失DHT含量低下前列腺未发育

未见这些患者发生BPH和前列腺癌

Thigpen,etal.NEnglJMed,1992Imperato-McGinleyJ,etal.JClinEndocrinolMetab,1992第11页/共36页前列腺癌高发的黑种人和白种人:5α还原酶活性标志物血清3,17β-雄烷二醇和雄酮葡萄糖酸水平明显升高雄激素受体基因变异：伴随前列腺癌发病风险的增加雄激素(尤其DHT)是前列腺癌发生的重要因素RossRK,etal.Lancet,1992BalicI,etal.JUrol,2002第12页/共36页

5-reductaseTestosteroneFinasterideEnzymeInhibitionDHT非那雄胺是选择性Ⅱ型

5a还原酶抑制剂

Finasteride第13页/共36页缩小前列腺体积达20%-30%减少血尿的发生率改善症状评分约15%提高尿流率1.3-1.6ml/s降低前列腺的DHT70%~80%降低PSA50%疗效非那雄胺治疗BPH疗效评价第14页/共36页非那雄胺与前列腺癌的预防120例行前列腺癌根治术患者接受非那雄胺治疗非那雄胺能延缓PSA升高和前列腺癌复发非那雄胺治疗12个月，这些患者PSA的升高延缓了8个月；治疗24个月，其PSA的升高延缓了14个月[Andriole,etal.Urology,1995]第15页/共36页前列腺癌预防试验ProstateCancerPreventionTrial:PCPTUpdate第16页/共36页PCPT简介由美国国立癌症研究所的癌症预防控制部在1993年开始进行，以确定非那雄胺在预防前列腺癌的长期效果首个建立在大规模人群基础上，验证前列腺癌化学预防措施的随机、双盲、安慰剂对照研究第17页/共36页PCPT随机选择219个研究中心和地区的18,882受试者进行研究第18页/共36页PCPT纳入标准健康男性，≥55岁排除前列腺癌和前列腺增生症病史直肠指检正常PSA≤3.0ng/ml第19页/共36页PCPT设计方案

入选18,882名男性，随机非那雄胺组

9,459安慰剂组

9,423研究结束时活检研究结束时活检每3个月查DRE和PSA，共7年

DRE和PSA异常活检第20页/共36页非那雄胺减少癌症发生风险前列腺癌发生的相对危险度减少24.8%

非那雄胺组安慰剂组P值活检数43684692前列腺癌803(18.4%)1147(24.4%)p<0.001

发现异常(DRE或PSA)435571p<0.001

试验结束时活检368576p<0.001[Thompson,etal.NEnglJMed,2003]第21页/共36页非那雄胺提高PSA的敏感性PSA安慰剂组PSA非那雄胺组特异性敏感性安慰剂组敏感性非那雄胺组

癌vs.无癌4.11.692.7%24%37.8%Gleason>7vs.2-64.11.690.5%39.2%53%JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.98,No.16,August16,2006第22页/共36页 DRE敏感性

非那雄胺组安慰剂组p值前列腺癌

21.3%16.7%0.013Gleason=726.1%21.7%0.25Gleason>838.3%36.4%0.86非那雄胺提高DRE的敏感性第23页/共36页非那雄胺提高活检检出率非那雄胺组分级更准确安慰剂组分级被低估3344提高前列腺穿刺活检的敏感性高级别癌症检出第24页/共36页第25页/共36页非那雄胺可能增加高级别前列腺癌？非那雄胺组患者前列腺体积缩小28%，准确诊断前列腺癌可能性增大；而安慰剂组患者穿刺活检可能低估了肿瘤级别随访7年，并没有观察到非那雄胺组和安慰剂组前列腺癌患者在生存方面存在差异去除检验偏倚后重新分析，非那雄胺组高级别前列腺癌的发生较安慰剂组减低12%没有证据表明非那雄胺存在增加高级别前列腺癌的风险第26页/共36页PCPT结论(1)非那雄胺显著地降低男性前列腺癌的发生风险每天服用非那雄胺，可以降低25％的前列腺癌发生风险非那雄胺能提高PSA和DRE筛查的敏感性和穿刺活检的阳性检出率预防效果与患者年龄、PSA水平、前列腺体积及家族史无关第27页/共36页PCPT结论(2)非那雄胺能同时降低HGPIN的发生风险没有证据表明非那雄胺会增加高级别前列腺癌的发生非那雄胺有发生性功能障碍的风险，但差异不明显非那雄胺能明显缓解LUTS症状第28页/共36页ReductionbyDutasterideofProstate

CancerEventstrial(REDUCE)第29页/共36页REDUCE纳入标准男性，年龄50-75岁入组前6个月内穿刺活检排除前列腺癌PSA介于2.5-10ng/ml前列腺体积小于80ml主要观察指标：比较Dutasteride组和安慰剂组人群2年与4年前列腺癌的发病率第30页/共36页REDUCE研究结果Dutasteride能明显降低男性前列腺癌的发生风险（↓23%）Dutasteride并不增加高级别前列腺癌的发生Dutasteride的前列腺癌预防效果与患者PSA基线水平、年龄和家族史无关Dutasteride同样有导致性功能障碍的风险，但同时能显著改善患者LUTS症状第31页/共36页5a

还原酶抑制剂预防前列腺癌的优缺点

第32页/共36页其他化学预防药物的治疗现状增加维生素E和硒摄入不能预防前列腺癌发生SELECTtrial(n=35533)2期临床试验显示Toremifene能有效降低前列腺癌的发生，3期临床正在进行增加番茄红素摄入量不能预防前列腺癌