临床药物试验

临床药物试验第一页，共五十页，2022年，8月28日主要内容：名词解释CRA入门知识临床试验统计入门知识新药注册入门知识药物分类第二页，共五十页，2022年，8月28日第一部分名词解释：第三页，共五十页，2022年，8月28日机构审评委员会（IRB）由医学、科学和非科学成员组成的一个独立机构，其职责是通过对试验方案及其修订本，获得受试对象知情同意所用的方法和资料进行审评、批准和继续审评，确保一项试验的受试对象的权利、安全和健康得到保护。独立的伦理委员会（IEC）一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立机构（研究机构的、地区的、国家的或超国家的审评机构或委员会），其职责是保证参加试验对象的权益、安全性和健康；并通过对试验方案、研究人员、设施以及用于获得和记录试验对象知情同意的方法和材料的合理性进行审评和批准/提供起促进作用的意见以对这种保护提供公众保证。在不同的国家，独立的伦理委员会的法律地位、组成、职责、操作和适用的管理要求可能不用，但是应当如本指导原则所述，允许独立的伦理委员会按GCP进行工作。第四页，共五十页，2022年，8月28日临床试验/研究报告在人类对象进行的任何治疗、预防或诊断剂的试验/研究的书面描述。临床和统计描述、陈述和分析全部列入该单份报告（见ICH临床研究报告的结构和内容指导原则）。临床试验/研究在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。术语临床试验和临床研究同义。临床试验管理规范（GCP）是临床试验设计、实施、执行、监察、稽查、记录、分析和报告的标准，它为数据和所报告结果的可信性和准确性提供了保证，并保护试验对象的权利、完整性和机密性。第五页，共五十页，2022年，8月28日知情同意一个对象在被告知与其作出决定有关的所有试验信息后，资源确认他或她参加一个特定试验的意愿过程。知情同意采用书面的、签字并注明日期的知情同意书。对照（药物）临床试验中用做对照的试验用药品或市售药物（即阳性对照）或安慰剂。设盲一种使试验的一个或几个部分的人员不知道治疗分配的程序。单盲通常指对象不知道；双盲通常指对象、研究人员、监察员以及在某些情况下数据分析人员也不知道治疗分配。第六页，共五十页，2022年，8月28日药品不良反应（AdverseDrugReactionADR）在一个新的药品或药品的新用途在批准之前的临床实践，尤其是治疗剂量尚未确定前，ADR是指与药物任何剂量有关的所有有害的和非意求的反应都应被考虑为药物不良反应。该术语用于药品是指在药品与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除这种关系。对已上市药品，ADR指人对用于预防、诊断或治疗疾病或改善生理功能的药物在常用剂量出现的有害和非意求反应。不良事件（AdverseEventAE）在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，他不一定要与治疗有因果关系。因此，一个不良事件（AE）可以是与使用（研究）药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，而不管其是否与药物有关（参见ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准）第七页，共五十页，2022年，8月28日严重不良事件（SAE）或严重药品不良反应发生在任何剂量的任何不幸医学事件：－导致死亡－危及生命－需要住院治疗或延长住院时间－导致永久或严重的残疾/能力丧失，或－先天性异常/出生缺陷（见ICH临床安全性数据管理指导原则，快速报告的定义和标准）非预期的药品不良反应一种不良反应，其性质或严重程度与现有的产品资料（如一种未批准试验用药品的研究者手册，或包装插入页/一个已经批准药物的产品性能摘要）不符的不良反应（见ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准）。第八页，共五十页，2022年，8月28日第二部分CRA入门知识第九页，共五十页，2022年，8月28日2.1新药研发过程2.2GCP的基本原则2.3临床试验的全过程——CRA的工作内容2.4临床试验需存档的文件2.5如何成为一名优秀的CRA第十页，共五十页，2022年，8月28日药学筛选药物临床前药理学临床前药理学临床前药理学产品发现充分研究探索研究想法药物I期II期III期2.1新药研发过程第十一页，共五十页，2022年，8月28日Ⅰ期临床试验：目的：

研究人体对新药的耐受程度，观察新药在健康人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。

人体耐受性试验(BA/BE)：观察受试者接受各个不同剂量时的反应，确定新药最大耐受剂量，即最大安全剂量。样本量不少于20-30例。药代动力学试验（PK/PD）：在动物药代动力学基础上研究人体药代动力学，对药动学参数和生物利用度测定，为给药方案提供依据。样本量不少于18-24例。第十二页，共五十页，2022年，8月28日II期临床试验：目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，同时为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。样本量一般不少于100例II期是I期的延续，基于I期的研究结果，继续观察最大耐受剂量以下的剂量范围，找出具最佳疗效、没有或可接受的不良反应的相应剂量范围，进而确定最佳剂量，以及评价药物效果。II期临床试验应符合‘四性’（代表性、重复性、随机性、合理性）原则。第十三页，共五十页，2022年，8月28日III期临床试验：目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。作为II期的延续，在较大范围内对新药的有效性和安全性做出评价，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。样本量一般不少于300例第十四页，共五十页，2022年，8月28日IV期临床试验：目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，以及其他未被发现的适应症等，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。样本量一般不少于2000例。实验内容包括：扩大临床试验、特殊对象临床试验、补充临床试验。第十五页，共五十页，2022年，8月28日2.2GCP的基本原则：临床试验的实施应该依据《赫尔辛基宣言》中的伦理原则，同时应符合药物临床试验质量管理规范（GCP）及现行管理法规。临床试验的实施应与机构审查委员会或独立伦理委员会批准或同意的试验方案一致。临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述。应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统（标准操作规程SOP）。全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存。实验方案：第十六页，共五十页，2022年，8月28日

在试验开始前，应权衡可预见的风险和不便，并比较各试验受试者的风险和社会预期获得的受益。临床试验只有在预期的受益大于其风险时才能予以启动和继续。受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益。应在每位受试者参加试验前获得其知情同意。应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权和保密性的规则。所有参与实施试验的人员均应具有相应的资格。实验人员：第十七页，共五十页，2022年，8月28日

试验药物：试验用药应依据现行的药品生产质量管理规范（GMP）进行生产、管理和保存。试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持其临床试验。第十八页，共五十页，2022年，8月28日2.3CRA的工作内容伦理委员会表决通过专业组根据情况决定是否接受试验，填写《药物临床试验申请表》。药物临床试验机构评估试验可行性，审核专业组的申请。临床试验机构审查、登记申办者提出药物临床试验申请专业组了解试验背景等情况申办者提供SFDA签发的临床试验批文、研究者手册、初步试验方案、试验药物检验报告探讨试验方案机构主任评估，决定是否接受试验组织或参与试验方案研讨会机构主任与申办者签定合同商讨试验费用，起草研究合同召开伦理委员会临床实验前流程图第十九页，共五十页，2022年，8月28日报告申办者、有关机构筛选受试者知情同意过程、签署知情同意书实验数据记录监察员机构办公室的检查组织试验启动会专业组启动会议中期试验协作会进行试验检查场地，抢救设施确定试验SOP，设备正常值范围文件收集、归档项目负责人监督试验质量药品发放、回收不良事件监察、处理、记录实验结束申办者、协作科室专业组严重不良事件破盲进行试验临床实验中流程图第二十页，共五十页，2022年，8月28日机构办公室提交财务报告，机构主任审批，财务科发放劳务费或统一划帐总结报告归档，与申办者办理相关手续

专业组整理、自查、审核CRF机构办公室审核CRF，整理、归档文件资料组长单位与申办者组织召开临床试验总结会机构办公室审核小结报告，最后交申办者，小结报告归档项目负责人根据统计结果撰写小结报告，组长单位撰写总结报告机构办公室向申办者提交CRF第一联，退回试验用药物移交CRF及其他文件资料，退回试验用药实验结束临床实验后流程图第二十一页，共五十页，2022年，8月28日2.4临床试验需存档的文件20监查报告保存原件保存原件保存原件保存保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存原件19总随机表1

研究者手册2试验方案及其修正案（已签名）3病历报告表（样表）4知情同意书5财务规定6多方协议（已签名）7

伦理委员会批件8

伦理委员会成员表9

临床试验申请书10

临床前实验室资料11国家药品监督管理局批件12研究者履历及相关文件13临床试验有关实验室检测正常值范围14医学或实验室操作的质控证明15试验用药品的标签16试验用药品与试验相关物资的运货单17试验用药品的药检证明18设盲试验的破盲规程临床试验保存文件研究者申办者临床试验准备阶段第二十二页，共五十页，2022年，8月28日临床试验进行阶段保存保存保存保存保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存副本保存保存原件保存保存保存保存21研究者手册更新件22方案、病例报告表、知情同意书等的更新23新研究者的履历24医学、实验室检查、操作的正常值范围更新25试验用药品与试验相关物资的运货单26新批号试验用药的药检证明27监查员访视报告28已签名的知情同意书29原始医疗文件30病例报告表（已填写，签名，注明日期）31研究者致申办者的严重不良事件报告32严重药物不良反应报告33中期或年度报告34受试者鉴认代码表35受试者筛选表与人选表36试验用药登记表37研究者签名样张研究者申办者临床试验保存文件第二十三页，共五十页，2022年，8月28日保存原件保存38试验用药销毁证明39完成试验受试者编码目录40稽查证明件41最终监查报告42治疗分配与破盲证明43试验完成报告44总结报告保存保存保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件研究者申办者临床试验保存文件临床试验完成后第二十四页，共五十页，2022年，8月28日确保研究者收到最新的研究者手册、相关文件及物品。确保研究者及所有研究相关人员充分知悉试验。确保研究者没有将这些职能委托给其他未被授权者。确保研究者只入选合格的受试者。确保原始数据及其他试验记录准确、完整、保存。确保研究者及所有研究相关人员按照试验方案及其他协议正确行使自己的职能。确保向研究者提供了所有准确、完整、及时、清晰和注明日期的报告、通知、申请书和申报资料。确保所有的不良事件都按GCP、试验方案、IRB/IEC、申办者及现行法规要求在规定期限内做出适当的报告。关于参与试验人员，要确保2.5CRA工作要点第二十五页，共五十页，2022年，8月28日作为申办者和研究者沟通的主要联系渠道。核实研究者有胜任参加试验的资格和资源。核实人员设施能够安全和正确地实施试验。核实研究者遵从已批准的试验方案及修正。核实受试者加入试验之前签署知情同意书。关于参与试验人员，要核实第二十六页，共五十页，2022年，8月28日关于试验药物，要核实：

存储期限和条件是可以接受的，保证试验过程中供应。存储期限和条件是可以接受的，保证整个试验过程中供应。试验药物只提供给入选研究的受试者试验方案规定的剂量。指导受试者提供合理使用、处理、储存和归还试验药物。严格管理和记录基地试验用药物的接收、使用、归还。基地未使用试验药物的处置遵从现行管理法规及申办者的要求。第二十七页，共五十页，2022年，8月28日关于CRF表监查员尤其应核实以下几项：

试验方案上所要求的数据准确的记录在CRF上，并与原始数据一致。受试者任何药物剂量或治疗方法的改变均应记录。按照试验方案，将不良事件、伴随用药及并发症记录在CRF上。受试者未能做到的访视、未进行的测试及未做的检查都要清楚如实记录在CRF上。已入选的受试者退出试验或失访都要记录在CRF上并解释。CRF上的任何错误、遗漏及字迹不清，都要告知研者。监查员应确保由研究者对CRF做出的适当更正、增加或删除，有签署姓名首字母缩写及日期和解释。第二十八页，共五十页，2022年，8月28日第三部分：临床试验统计入门知识第二十九页，共五十页，2022年，8月28日统计检验的原理是“小概率事件”思想，即如果检验结果显示事件发生可能性（概率，即P值，Probability）低于指定的概率值，那么可以认为在一次试验中这样的结果不可能发生。⑴P值反映两组差别有无统计学意义，并不表示差别大小。因此，与对照组相比，A药取得P＜0.05，B药取得P＜0.01并不表示B的药效比A药强。⑵P＞0.05时，差异无显著意义，根据统计学原理可知，不能否认无效假设，但并不认为无效假设肯定成立。在药效统计分析中，更不表示两药等效。哪种将“两组差别无显著意义”与“两组基本等效”相同的做法是缺乏统计学依据

3.1P值含义第三十页，共五十页，2022年，8月28日3.2非劣效\等效\优效设计含义在新药临床试验设计中，几乎都是以传统的优效性试验设计居主导地位，以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的“金标准”。采用阳性对照试验，主要探求新药与上市的阳性有效药物相比，其疗效是否不差或疗效相等，而不一定要看新药是否优于标准药，由此提出了非劣效性或等效性试验。第三十一页，共五十页，2022年，8月28日3.3盲法设计的含义盲法设盲对象盲法

受试者研究者独立疗效评估员数据分析员公开标记××N×单盲√×N×双盲√√√（如有）×三盲√√√（如有）√第三者盲法√√只有第三者—发药者知悉疗法，而达到设盲的目的，例如药剂师注：√表示对此对象设盲，×表示不设盲，N表示一般不需设置此对象。第三十二页，共五十页，2022年，8月28日3.4编盲过程编盲：计算机程序产生每个病人随机码和分组，然后根据已生成的随机码将分装好的药物贴上相应编号的标签。盲码信封的准备：信封上印有×××药物的临床研究的应急信件，编号，遇有下列情况由研究者决定是否拆阅①严重不良事件；②病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。应急信封内密封有受试者编号，所属组别（研究组与对照组）。编盲记录文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式，作为该临床研究的文件之一保存。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配的编号等。盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值、区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由编盲人员及申办者分别保存。双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20％时，意味着双盲研究失效第三十三页，共五十页，2022年，8月28日揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输入计算机，并经盲态审核(BlindingReview)后，数据将被锁定(Locked)，这时将进行第一次揭盲，即将各病例号分成二组（如A组与B组）的盲底告知生物统计学家，以便对全部数据进行分组统计分析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究总结会上作第二次揭盲，确定A、B两组中那一个为研究组。此外，当双盲研究设计不是1:1时，例如研究组与对照组呈3:1的设计，这时只有一次揭盲。紧急情况揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下，由什么人可以拆开应急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者出现严重不良事件，或死亡，或需紧急抢救时，可由该中心研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受试者将被视作为脱落病例(Withdrawal或者dropout)，不计入疗效，但如有不良反应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅仅涉及到一个病例的揭盲。第三十四页，共五十页，2022年，8月28日3.5ITT\FAS\PPS\SS的含义ITT(IntentionToTreat，ITT)原则：ITT是指分析应包括所有随机化后的受试者，也即原计划好处理(治疗)的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分到试验组或对照组的受试者都应完整地随访，记录研究结果如疗效，安全性评价，而不管他们的依从性如何。第三十五页，共五十页，2022年，8月28日全分析集（FullanalysisSet，FAS）：FAS是指尽可能接近符合ITT原则的理想受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。可以从全分析集中排除的情况：在筛选期中被排除而未随机化后入组的受试者；在入组后没有任何随访记录的受试者；不满足主要的入选标准（即为不合格的病人）。第三十六页，共五十页，2022年，8月28日符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：PPS是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。PP分析人群至少包括以下几个标准：符合试验方案规定的入选／排除标准；完成全部计划访视且完成CRF规定填写内容；依从性良好（80%-120%）；试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗。第三十七页，共五十页，2022年，8月28日安全性人群（Safetyset，SS）：所有经随机化分组，只要服用过1次研究药物并进行了至少1次安全性评估的患者，构成本研究的安全性人群。第三十八页，共五十页，2022年，8月28日第四部分：注册入门知识第三十九页，共五十页，2022年，8月28日4.1新药临床研究的审批申请人提出申请省级药监局5日内组织、30日内完成现场考核、抽取样品国家药监局受理（5日）审评中心技术审评（120/100日）国家药监局审批（40/20）批准进行临床研申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局实施临床研究不批准或退审195/155日药审中心对补充资料的审评（40/25日）要求申请人在4个月内一次性补充资料药检所检验样品、复核标准（60日）通知申请人对申报药物的研制情况及条件进行审查，对申报资料进行形式审查第四十页，共五十页，2022年，8月28日4.2新药生产的审批申请人报送临床研究资料及其他变更和补充的资料省级药监局形式审查、组织对生产情况和条件进行现场考察、抽取样品（30日）国家药监局受理（5日）审评中心技术审评（120/100日）国家药监局审批（40/20日*）批准生产向中检所报送制备标准物质原料及资料药检所检验样品（30日）要求申请人在4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评（40/25日）不批准或退审第四十一页，共五十页，2022年，8月28日4.3已有国家标准药物临床研究的审批申请人提出申请省级药监局受理，形式审查、组织对生产情况和条件进行现场考察、抽取样品（30日）国家药监局接收（5日）审评中心技术审评（80日）国家药监局审批（40日）批准进行临床研究申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局备案实施临床研究药检所检验样品（30日）在4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评不批准或退审第四十二页，共五十页，2022年，8月28日4.4已有国家标准药物生产的审批申