靶向肿瘤代谢和策略

靶向肿瘤代谢和策略目录CONTENTS肿瘤细胞的代谢特征肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系针对肿瘤细胞代谢的治疗措施1232023/3/112靶向肿瘤代谢和策略前言早在1920年，德国生物化学家OttoWarburg就发觉了肿瘤细胞代谢的特点-高水平的糖酵解作用，并据此拿下了其次个诺贝尔奖。Warburg认为，肿瘤发生的最初缘由是线粒体呼吸功能障碍，为了维持细胞生存和满足大分子合成的须要，细胞选择激活另一种能量代谢方式-有氧糖酵解(aerobicglycolysis)。2023/3/113靶向肿瘤代谢和策略肿瘤细胞的代谢特征第一部分2023/3/114靶向肿瘤代谢和策略肿瘤细胞的代谢特征能够自己产生促进细胞生长的信号具有对抗生长抑制信号的实力细胞处于无限增殖状态能够躲避细胞凋亡自主获得新生血管及养分具有侵袭和转移的实力以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获得方式2023/3/115靶向肿瘤代谢和策略（肿瘤细胞）糖酵解乳酸等有机酸可改变肿瘤细胞微环境，有助于肿瘤侵袭和免疫逃逸乳酸盐间质细胞吸收并降解为癌细胞供能，又能用作OXPHOS辅酶Ⅱ，NADPHNADPH使得肿瘤细胞具有抗氧化防御功能，以抵抗对其有害的细胞微环境和化学治疗药物糖酵解途径的中间产物癌细胞利用糖酵解途径的中间产物进行合成代谢反应缺氧诱导因子肿瘤细胞促进HIF表达促进其增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等促进肿瘤细胞糖酵解肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸，该现象被称为“Warburg效应”2023/3/116靶向肿瘤代谢和策略2023/3/117靶向肿瘤代谢和策略肿瘤细胞代谢的变更与肿瘤主要特征之间的联系其次部分2023/3/118靶向肿瘤代谢和策略肿瘤细胞代谢的变更与肿瘤主要特征之间的联系组织侵袭和转移免疫逃避持续性血管发生生长信号的自给自足凋亡逃避无限复制的潜能2023/3/119靶向肿瘤代谢和策略生长信号的自给自足正常细胞需外源性刺激信号启动对养分物质的摄取，糖酵解可干脆启动肿瘤细胞对养分物质的摄取并为肿瘤细胞供应自主、干脆的养分物质摄取信号。凋亡躲避癌细胞具有反抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的确定性步骤。2023/3/1110靶向肿瘤代谢和策略无限复制的潜能为了确保复制的潜能，肿瘤细胞常突变或丢失衰老诱导蛋白如p53，因为低氧介导的p53活化能够触发细胞死亡，所以低氧环境中p53的缺失是肿瘤细胞生存的自然选择，而p53失活能通过多种机制直接导致“Warburg现象”

。（肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸）持续性血管发生肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达受到HIF-1和c-Myc的共同诱导。探讨发觉，F1F0ATP酶供应了异样代谢和癌介导的血管发生之间的联系。一种内源性的血管生发抑制剂—血管他丁（能结合并抑制表面F1F0ATP酶），引发细胞内酸化。一种以F1F0ATP酶β亚基为靶点的抗体具有类似血管他丁的抗生血管作用。2023/3/1111靶向肿瘤代谢和策略组织侵袭和转移HIF-1α活化导致上皮细胞钙黏蛋白丢失，这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联系特别重要，并在上皮-间质跃迁过程（EMT）中丢失。免疫躲避肿瘤细胞的代谢微环境可以抑制像细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤免疫效应，同时吸引炎症细胞参与肿瘤的进展。2023/3/1112靶向肿瘤代谢和策略针对肿瘤细胞代谢的治疗措施第三部分2023/3/1113靶向肿瘤代谢和策略针对肿瘤细胞代谢的治疗措施限制葡萄糖供应糖酵解途径抑制剂葡萄糖拟似物和葡萄糖－细胞毒复合物抑制葡萄糖转运低氧诱导因子2023/3/1114靶向肿瘤代谢和策略限制葡萄糖供应通过赐予胰岛素短暂地削减血流和间质中葡萄糖浓度，对于异体移植肿瘤具有抑制效果糖酵解途径抑制剂由于癌细胞依靠糖酵解供能，所以糖酵解途径抑制剂是一个可能阻断癌细胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制剂可以导致癌细胞特殊是由于ATP缺失而处于低氧环境的癌细胞死亡。2023/3/1115靶向肿瘤代谢和策略葡萄糖拟似物高剂量的葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖的摄取从而抑制糖酵解，削减胞内ATP产生从而导致细胞死亡。由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。抑制葡萄糖转运由于葡萄糖主要通过膜转运体家族以易化扩散方式进入胞浆，而肿瘤细胞中最常见的葡萄糖转运体1（GLUT1）呈现过表达，故干扰膜转运体是抑制葡萄糖代谢的另一个策略。2023/3/1116靶向肿瘤代谢和策略低氧诱导因子（HIF）由于HIF表达的变更在癌细胞糖酵解、致癌基因以及恶性肿瘤的生长和侵袭方面的至关重要作用，成功干扰HIF途径将在将来肿瘤治疗和预防策略中起到重要作