卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化王玉栋

主要内容晚期胃癌分子靶向药物治疗展望当前1页，总共51页。胃癌晚期化疗优化选择当前2页，总共51页。晚期胃癌的化疗发展史ECF=表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶CF=顺铂+氟尿嘧啶1960s1990s-2010sECF与CF相继成为标准化疗方案1新的化疗与靶向药物及联合方案氟尿嘧啶用于临床11970s-80s以氟尿嘧啶+DDP化疗方案11990sFAMTXvsFAMvsELFvsEAPvsCFvsECF开普拓、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂卡培他滨、TS-1、UFT曲妥珠单抗、西妥昔单抗……当前3页，总共51页。当前4页，总共51页。化疗药物优化趋势氟尿嘧啶+铂类是主流紫杉类药物逐渐增加新药（靶向药）数据来源于ClinicalT从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究当前5页，总共51页。氟尿嘧啶类药物优化趋势2009年以前绝大多数都是静脉注射用5FU2009-2012口服氟尿嘧啶逐渐增多，占了67%33%67%数据来源于ClinicalT从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究25%当前6页，总共51页。33%39%中国日本韩国英国美国…在研的III期临床研究中，氟尿嘧啶类药物的使用情况各类药物的使用比例数据来源于ClinicalT从2009.1至2012.6胃癌相关的正在进行中的III期临床研究卡培他滨（希罗达）已成为胃癌治疗的基础药物希罗达5-FU其它当前7页，总共51页。ML17032:XPvsFPDFS/OS显著改善EstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.05)ComparedtoHRupperlimit1.25,p=0.0008(非劣效)0Months24681012141618202224261.00.20.0PerprotocolanalysisXP(n=139)FP(n=137)MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)Kangetal.AnnOncol200910.79.5Estimatedprobability24681012141618202224262830320HR=0.89(95%CI:0.68–1.17)Non-inferioritycomparison:p=0.0146(非劣效)MonthsXP(n=139)FP(n=137)1.00.20.0DFSOS当前8页，总共51页。REAL-2:希罗达组的总生存与5-FU组相当

EOX组的总生存明显高于ECF组Xeloda(n=480)5-FU(n=484)Perprotocolpopulation10.99.612概率2430.20.01.00MonthsHR=0.86(95%CI:0.80–0.99)NoninferiorityMargin1.23Cunninghametal.NEJM200812Months2430.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9EOX(n=244)ECF(n=263)概率ITTpopulation当前9页，总共51页。希罗达对比静脉持续输注5-FU的优效性Meta分析分析的主要终点是总生存，次要终点是无进展生存时间（PFS）和反应率（RR）共1318名患者（n＝1318）由于先前的研究中，两种药物安全性数据得到公认，本次研究未对毒性进行评价Okines,etal.Annalsofoncology.2009希罗达在二联或三联方案中疗效优于静脉输注5FU收集所有REAL2和ML17032的随机化病例（ITT人群）卡培他滨联合化疗5FU联合化疗接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13％提出假设收集病例分组总结当前10页，总共51页。REAL-2和ML17032meta分析局部进展期胃癌Okinesetal.AnnOncol20090.400.600.801.001.201.40体力状态0–1体力状态2年龄<60岁年龄≥60岁转移性病变HR总体效果HR=0.87(95%CI:0.77–0.98)p=0.02Xeloda优势5-FU优势联合化疗方案中加入卡培他滨具有生存优势！Okines,etal.Annalsofoncology.2009当前11页，总共51页。除特别注明外，卡培他滨可替代静脉输注5FU源于REAL-2和ML17032的Meta分析等众多含卡培他滨临床研究2011GCNCCN当前12页，总共51页。血液毒性、消化道毒性是氟尿嘧啶主要不良反应¾级不良反应发生率（%）1.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-532.JinM,etal.ChinJOncol.2008;30(12):940-33.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet.2001;40(2):85-104当前13页，总共51页。小结从现有的临床证据可以看到晚期胃癌一线优选方案是含希罗达的联合方案口服氟尿嘧啶药物已经取代注射用5-FU从毒副反应看口服氟尿嘧啶类药物优选希罗达当前14页，总共51页。铂类药物优化趋势50%数据来源于ClinicalT从2009.1至2012.3胃癌相关的正在进行中的III期临床研究当前15页，总共51页。奥沙利铂相关文献逐年增多2002到2012年奥沙利铂在胃癌应用的相关文章逐渐增多，已超过顺铂1与奥沙利铂联合化疗或成为今后的趋势1.

数据来源：PUBMED当前16页，总共51页。AIO：PhaseIII临床研究比较奥铂和顺铂FLOF:2,600mg/m224hL:200mg/m2O:85mg/m2q2w随机分组FLPF:2,000mg/m224hL:200mg/m2weeklyP:50mg/m2q2wn=112n=108主要研究目的:PFS27–86岁进展期/转移性胃癌

(AGC)既往未因AGC接受治疗Al-Batran,etal.JClinOncol200726:1435-1442当前17页，总共51页。AIO研究显示：主要终点DFS，

FLO较FLP并无差异Al-Batran,etal.JClinOncol2007;26:1435-1442.DFS当前18页，总共51页。副作用比较：FLO比FLP具有显著优势当前19页，总共51页。紫杉类药物逐渐增加1.

数据来源：PUBMED/C紫杉类药物参与的正在进行中的PhaseIII临床与铂类相比，以往胃癌治疗很少出现紫杉类药物参与的PhaseIII临床紫杉类药物多与氟尿嘧啶类药物联合应用多西紫杉和紫杉醇孰优孰劣，还需要PhaseIII临床来证明当前20页，总共51页。V325研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）3—4级毒性TCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热问题：高效！高毒！当前21页，总共51页。0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

肿瘤中TP酶活性Control100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FU肿瘤体积的改变Daysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013紫杉类药物可以上调肿瘤中TP酶活性，与希罗达联合抑制肿瘤效果更优SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013希罗达与紫杉类药物联合化疗可以协同增效当前22页，总共51页。DCF的优化方案与DCF方案疗效相似毒性降低方案DCF

(n=227)DX(n=38)DX(n=49)DX(n=39)DCX(n=40)DOX(n=27)(q2w)(3weeks)mg/m2D:75C:75F:750d1-d5D:70d1X:1000biddi-d14D:60d1X:800biddi-d14D:30d1,d8X:825bidD1-d14D:60C:60X:1125bidd1-d14D:50O:75X:1375bidd1-d7ORR(%)375023.5326859TTP/PFS(m)3.47.610OS(m)10.714.418Neutropenia8252.523.52.662.518.5Leukopenia/febrile6537.527.55.140--Thrombocytopenia800--7.50Anemia187.55.90103.71MoiseyenkoVetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002)；

MedOncol(2010)27:680–684Cancer；ChemotherPharmacol(2011)67:1435–1443;AnnalsofOncology19:1882–1887,2008；Cunninghametal.NEJM2008以上均为3/4级不良反应当前23页，总共51页。卡培他滨晚期胃癌维持治疗II期研究：

X+Paclitaxel=>X维持研究终点:OS,TTP,ORR,安全性中位随访：16.2月LShen,etal.ASCOGI2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel+卡培他滨

(最多6个周期或毒性无法耐受)进展或毒性无法耐受当前24页，总共51页。X+Paclitaxel=>X维持治疗研究结果入组与治疗：从12/2006到4/2010,入组195位患者(ITT)。45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天）23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到）疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗ITT患者疗效：ORR:33.3%;PFS：208天(95%CI:169.1-246.8)；OS：456天(95%CI:286.9-624.2).¾级毒性反应：白细胞减少(13.8%),脱发(13.3%),中性粒细胞减少(8.2%),乏力(6.7%),恶心/呕吐(5.1%),HFS(5.1%),腹泻(3.6%),神经毒性(3.1%),肝功能异常(2.6%),没有治疗相关死亡发生。本II期研究表明，PX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中（ML22697研究）LShen,etal.ASCOGI2011当前25页，总共51页。胃癌异质性特征影响药物的疗效有研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。Tuan等[1]在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效。YamaguchiK等[2]在一项II期临床研究中，32名晚期转移性胃癌患者单药紫杉醇化疗（210mg/m2，每3周）。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：36%（5/14）和24%（4/17）。YEmi等[3]用紫杉醇单药80mg/m2每周治疗进展期胃癌的II期临床研究，入组68名患者，54名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。还需要PhaseIII临床来证明。。。1TuanTF,etal.CancerChemotherPharmacol.2010;66(4):773-83.2.YamaguchiK,etal.GastricCancer.2002;5(2):90-5.3.YamamotoM,etal.SurgToday,2008;38(11):1013-1020.Today.当前26页，总共51页。胃癌分子靶向药物治疗当前27页，总共51页。胃癌的靶向治疗逐渐成为研究热点*TT:TargetTherapy;CT:Chemotherapy;MDT:MultidisciplinaryTherapy**数据源于website:28当前28页，总共51页。胃癌靶向治疗细胞表面受体抑制剂：

Her-2，EGFR，VEGF，IGF-1R，c-Met细胞周期相关的药物靶标：丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂表观遗传变化的抑制剂：组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂下游信号抑制剂：

HSP90，Ubiquitin-proteasome,mTOR其它机制:MMPinhibitors，COXinhibitors当前29页，总共51页。靶向治疗药物作用于EGFR、HER-2的靶向药EGFRinhibitors:Cetuximab，Panitumumab,MatuzumabEGFRTKI:Gefitinib,ErlotinibHER-2inhibitors:Trastuzumab,pertuzumab,T-DM1EGFR/HER-2TKI:Lapatinib作用于VEGF的靶向药：VEGFinhibitor：AvastinMulti-TKI:Sunitinib,Sorafenib,ApatinibIGF-IRinhibitors:Figitumumab(CP-751,871)c-Metinhibitors:Foretinib(XL880),ARQ197当前30页，总共51页。ToGA研究的设计HER2-阳性

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他滨a

+顺铂(n=290)R

a由研究者的判别来选择

GEJ,胃食管连接部5-FU或卡培他滨a

+顺铂+赫赛汀(n=294)分层因素局部晚期或转移性胃体部vs胃食管连接部可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807位患者接受筛选1

810HER2-阳性(22.1%)当前31页，总共51页。主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数1.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位

OS13.8

11.1T,赫赛汀当前32页，总共51页。次要研究终点:PFS（无进展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020001.0时间(月)FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位PFS6.7

5.5处于风险的患者数当前33页，总共51页。分子靶向药物在胃癌发展：不能倒退！胃癌：分子生物学特点——异质性强！根本不是一个病！信号通路的复杂性，相互之间的调控。靶向药物的靶点选择目前仅有经证实了的靶点是HER-2，那么

谁是下一个HER-2？（找到关键标志物！）当前34页，总共51页。Treatment(trial)SettingPhasenEndpointXP

±cetuximab

(EXPAND)AdvancedGEJorgastriccancerIII870PFSEOX

±panitumumab(REAL-3)AdvancedGEJorgastriccancerIII730OSTCF/XorECF/X±panitumumab(ATTAX3)Advanced

oesophgo-gastriccancerII100ORRXELOX±lapatinib

(LOGiC)HER2-positiveadvancedesophagus,stomachorGEJadenocarcinomaIII454PFSPaclitaxel±lapatinib(TYTAN)HER2-positiveadvancedgastriccancer

(2ndline)

III260OSBSC±ramucirumab(NCT00917384)MetastaticgastricorGEJadenocarcinoma(2ndline)III615OSBSC±everolimus

(GRANITE-1)Advancedgastriccancer(2nd–3rd

line)III633OSECX±Avastin（Magic-B）ResectableGC(peri-operationchemo)III1100OSRandomisedstudiesevaluatingtargetedagentsingastriccancer(globally)BSC=bestsupportivecare当前35页，总共51页。一项评估表阿霉素/奥沙利铂/卡培他滨(EOX)联合帕尼单抗治疗晚期食管胃癌的多中心随机研究(REAL3)WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.REAL3当前36页，总共51页。REAL3：研究设计主要终点：OS期望得到1年生存率从45%提高到55%(HR=0.749)次要终点：RR、PFS、毒性、生活质量、KRAS突变状态的效应探索性终点：生物标记物分析2011年10月得到帕尼单抗组的OS显著较差(HR=1.53;P=0.006)，使得III期研究中止，所有帕尼单抗组患者交叉接受EOC治疗WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未经治疗N=553EOXmEOX-PRE：50mg/m2ivd1O：130mg/m2ivd1X：1.25g/m2/dbidd1-21E：50mg/m2ivd1O：100mg/m2ivd1X：1g/m2/dbidd1-21P：9mg/kgivd1REAL3当前37页，总共51页。REAL3：OS(主要终点)WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

0061218243036EOX(n=275)：中位11.3个月；1年46%mEOX-P(n=278)：中位8.8个月；1年33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013时间(月)OS(%)REAL3当前38页，总共51页。REAL3：PFSWaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

0061218243036EOX(n=275)：中位7.4个月；1年21%mEOX-P(n=278)：中位6.0个月；1年20%HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068时间(月)PFS(%)REAL3当前39页，总共51页。REAL3：3/4级毒性WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.EOX(n=269)mEOX-P(n=272)毒性(%)3级4级3级4级P值呕吐8.20.07.40.0-黏膜炎0.00.05.10.0<0.001腹泻10.40.717.30.00.041嗜睡11.20.716.90.0-手足综合征4.80.05.90.0-周围神经病变6.70.01.10.00.001DVT3.00.03.31.1-肺栓塞0.04.50.07.0-皮疹0.70.09.90.4<0.001感染1.1-发热性中性白细胞减少1.50.029中性粒细胞减少5.9<0.001贫血0.4-血小板减少0.00.029低血钾1.1-低镁血症0.40.04.00.70.001总体3-5级毒性70.375.00.216REAL3当前40页，总共51页。REAL3：KRAS和PIK3CA突变是预后因素WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

001020304010080604020

0010203040时间(月)时间(月)OS(%)OS(%)KRAS野生型(n=165)中位：10.0个月KRAS突变型(n=10)中位：6.0个月HR=2.195%CI=1.10-4.05P=0.025PIK3CA野生型(n=156)中位：10.0个月PIK3CA突变型(n=4)中位：4.0个月HR=3.295%CI=1.01-10.40P=0.048PTEN/HER-2没有预后价值；目前无法可靠地研究预测作用REAL3当前41页，总共51页。REAL3：研究结论EOC基础上增加帕尼单抗在未经选择的胃食管癌患者中无获益帕尼单抗组较差OS的原因可能是化疗给药的降低奥沙利铂与卡培他滨给药剂量更低中位治疗周期数更少KRAS与PIK3CA突变是可能的负面预后生物标志物WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.REAL3当前42页，总共51页。卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab当前43页，总共51页。研究设计与方法卡培他滨0.85g/m2bidd1-14+奥沙利铂130mg/m2IVd1+西妥昔单抗400mg/m2起始后250mg/m2IVd1,8,15;q21d既往未接受化疗的转移性/不可切除可测量疾病患者主要终点：4个月时进展患者次要终点：ORRPFSOS毒性分子标志物IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab当前44页，总共51页。基线特征与研究结果基线特征N=61胃癌(n)59胃食管交界癌(n)2男性(n)42女性(n)19中位年龄(岁)56范围28-86可评估患者(n)54研究结果N=614个月PFS(%)61中位PFS(月)5.4RR50CR1.9PR48.1SD40.7变为可切除3.7中位OS(月)14.9IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关RR：G/G67%vs.A/A17%；P=0.044中位PFS：5G/4G5.8个月vs.5G/5G3.4个月；P=0.017LRIG4=EGF信号传导通路调节因子PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和粘附XELOX+cetuximab当前45页，总共51页。研究结果(续)3/4级毒性(%)N=61总体65厌食13.3腹泻13.3乏力13.3恶心15呕吐153级毒性(%)N=61手足综合征5.3痤疮样皮疹3.3研究结论：XELOX联合西妥昔单抗是具有活性的治疗方案，疗效与目前已有的方案可比与RR和PFS相关的SNP可优化患者选择IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab当前46页，总共51页。一项比较Rilotumumab或安慰剂联合

表柔比星/顺铂/卡培他滨治疗局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET通路生物标志物的评估OlinerKS,etal.2012ASCOAbstract4005.Rilotumumab+ECF当前47页，总共51页。研究设计病理学确诊的不可切除局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界癌既往未针对局部晚期或转移性疾病的化疗Rilotumu