食管癌综合治疗策略分析与思考2015.8

食管癌综合治疗策略分析与思考河北医科大学第四医院放疗科韩春

2015年06月

讨论内容食管癌综合治疗策略及放疗的地位术前同期放化疗+手术根治性放化疗同期放化疗+靶向治疗食管癌放射治疗的发展方向食管癌综合治疗策略及放疗的地位

治疗方式：手术、放疗、化疗、分子靶向治疗……食管癌治疗的发展历程：由手术、放疗、化疗等单一手段向综合治疗发展总体趋势：不断前进和提高前进的速度和提高的幅度小，与其他肿瘤的治疗发展相比有差距食管癌外科治疗结果作者年份例数院内死亡率（%）5年生存率（%）Earlam1980837294Giuli198024003014吴英恺198213707426Kinoshita19821329619Matthews198646803213Shinner19873262913Muller1990466921329张毓德1991103242.429邵令方199191071.631.6张汝刚200554983.530.4平育敏2005200002.027.69国内早期食管癌放射治疗结果(常规分割)5年生存率6~16%作者时间例数5年生存率（%）Earlam198084896.0上医大肿瘤医院1978103415.3医科院肿瘤医院198037988.4国内11所医院1987226910.0河北省肿瘤医院1988272210.7山东省肿瘤医院198984015.5河南省安阳肿瘤医院199518535.9江苏盐城市第一人民医院1999180(≤3cm)32.2河北省肿瘤医院1997193(≤3cm)30.1我院近期适形放疗研究结果（常规分割）5年生存率20~29%中位生存期≥20个月早期与近年资料比较，手术和放疗疗效均有提高放疗提高更明显治疗技术由二维过度到三维时代，疗效已接近于手术结果二维时代由于技术条件落后，放疗效果差，手术结果相对较高，所以一直占主导地位国内外学者就食管癌的治疗模式所进行的探讨：术前放疗+手术手术+术后放疗术前同步放化疗+手术(优选)手术+术后同步放化疗根治性放化疗（非手术治疗的推荐方案）根治性放化疗+靶向……多数综合治疗模式探讨均围绕手术展开，手术占主导地位同时在多数临床试验中放疗均起到了确定性的作用思考：可否改变综合治疗模式？以放疗为主导的可行性？术前同期放化疗+手术

放化疗+手术vs根治性放化疗德国试验（化放疗±手术）放化疗+手术vs根治性放化疗ClinicalResponsetoinductionchemotherapywasthesingleindependentprognosticfactorforsurvivalHR=0.3,95%CI,0.19-0.47,p<0.0001放化疗+手术vs根治性放化疗法国试验（化放疗±手术）如果放化疗有效，也许手术并非必需手段放化疗+手术vs手术Ⅲ期临床试验（CCRT+SvsSonly）放化疗+手术vs手术我国多中心随机对照临床研究（ⅡB、Ⅲ期胸段食管鳞癌123例）实验组术前放化疗54例对照组单纯手术组69例P0.2070.075前放化疗并手术可取得确切的临床有效率和较高的完全病理缓解率，提高了R0切除率，安全性较高，有延长生存与无瘤生存的趋势杨弘,等.中华医学杂志,2012,92(15):1028-1032..R0切除率：96.0％比85.5％,P=0.015病理完全缓解率：29.6%放化疗+手术vs化疗+手术CCRT+S的病理缓解率病理完全缓解率与生存情况分析思考：PCR者疗效最好，原因？病理完全缓解者是否还有必要手术？影像评价有肿瘤残留者积极接受手术治疗，可否通过提高局控进而提高其总生存？多数资料显示，食管癌无论手术还是根治性放化疗，治疗失败模式仍以局部复发最为常见（40-50%），其次是远转提高局控是关键CRT的局部失败率（Ⅲ期临床试验）局部控制失败仍然是治疗失败的首要原因根治性放化疗后复发90%位于GTV范围内根治性放化疗

根治性同期放化疗已被NCCN推荐为食管癌非手术治疗的标准方案（？）来源：RTOG8501根治性放化疗

RTOG8501试验同期组（134例）CTCDDP75mg/m25-FU1000mg/m2×4dRT50Gy/25fx/5w单放组（62例）64Gy/32fx/6.4w两组5年生存率：27%vs0;同期组8年生存率：22%此后同步放化疗成为局部晚期食管癌不可缺少的治疗方式之一（但是放化疗后肿瘤残存率仍达25%，局部复发率45%，远转21%）照射范围RTOG85-01：锁骨上区到食管胃结合部（下1/3段食管癌不照射锁骨上区），30Gy后缩野到肿瘤上下外放5cm加20GyRTOG9405试验(RTOG8501的后续试验)(218例病人，85%鳞癌，15%腺癌)根治性放化疗二维技术范围：肿瘤上下外放5cm、前后左右外放2cm照射50Gy（颈段食管癌包括锁骨上区，远端包括腹腔干淋巴结区）缩野为肿瘤外放2cm（高剂量组）RTOG9405试验Nosignificantdifferencewasobservedbetweenthetwotreatments放疗剂量在RTOG8501研究基础上由50.4Gy增至64.8Gy，但研究由于中期评价时生存率改善不明显而提前结束，因此认为同步化放疗增加放疗剂量益处不大，50.4Gy仍为标准剂量根治性放化疗RTOG8501单放组：5年生存为0，原因？技术：二维范围：全纵隔全食管+锁骨上淋巴结预防照射剂量：64Gy毒性？思考：思考：所有患者都适合同期放化疗吗？化疗的作用机制？（协同？增敏？有研究显示同期化疗并未降低远转）RTOG9405为何提前关闭？（毒副作用大，多数患者不能耐受导致试验无法完成，是放疗剂量引起的吗？如果不是，NCCN推荐50.4Gy的依据？）NCCN推荐方案适合国人吗？（国内资料显示，食管癌单放疗效确切，与同期放化疗比较，结果差异并不像国外资料一样明显）50.4Gy是同期化疗的推荐剂量，单放适合吗？单放与同期放化疗时对正常组织的剂量限制标准一样吗？根治性放化疗Ninestudies,

1135cases,612receivedCCRTand523weretreatedwithRTaloneRRvaluesof1-year,3-year,and5-yearsurvivalrateswere1.14(95%CI:1.04-1.24,

P

=0.006),1.66(95%CI:1.34-2.06,

P

<0.001),and2.43(95%CI:1.63-3.63,

P

<0.001),respectively.AMeta-AnalysisofConcurrentChemoradiotherapyforAdvancedEsophagealCancer—PLoSOne.

2015Jun5;10(6):e0128616.doi:10.1371/journal.pone.0128616.eCollection2015

CCRTsignificantlyimprovedoverallsurvivalrate,reducedtheriskofpersistenceandrecurrence,buthadlittleeffectontheprimarytumorresponse,andincreasedtheoccurrenceofacutetoxiceffects同期放化疗+靶向治疗

分子靶向治疗SCOPE1—Ⅱ/Ⅲ期临床试验根治性放化疗±西妥昔单抗SCOPE1：毒性反应大，较多病人不能完成西妥昔单抗治疗55patientsenrolled,45completedtherapy,44hadclinicalresponse:29CRand15PROne-yearPFSandOSof45evaluablepatientswere84.23%and93.33%Two-yearPFSandOSwere74.87%and80.00%根治性放化疗+西妥昔单抗CetuximabcanbesafelyadministeredwithchemoradiotherapytopatientswithlocallyadvancedESCCandmayimproveclinicalresponserate.PFSOSXueMeng,etal.RadiotherapyandOncology,2013,109(2):275-280.食管癌放射治疗的发展方向

精准的早期诊断精准基因分子筛选病人精准的个体化治疗方案精准的方案实施精准医疗精准医疗—发展的最终方向和目标：17例内窥镜下早期食管癌的放疗疗效早期诊断早期治疗1、3、5年总生存率为100%、86%、66%病变长度≤3cm的7例，病变厚度≤5mm的4例5年生存率均为100%麻国新,等.中华放射肿瘤学杂志,2005,14(3):170-172.内镜套帽法切除早期食管癌、贲门癌及癌前病变147例(154个病灶)早期食管癌64例(69个病灶)，癌前病变45例(47个病灶)，病灶直径14.8±6.1mm(

3～40mm)早期贲门癌23例，癌前病变15例(均为单灶)，病灶直径8.2±4.3mm(5～25mm)139个病灶被完全切除，完全切除率为90.3％早期食管癌和贲门癌的5年生存率分别为96.2％和100.0％早期诊断早期治疗内镜切除治疗在早期食管癌和贲门癌及其癌前病变中的应用价值内镜黏膜切除治疗早期食管癌和贲门癌可达到传统手术治疗相同的长期疗效，亦适用于重度不典型增生的治疗王士杰,等.中华肿瘤杂志,2008,30(11):853-857.河南林县12970例食管癌（9380例）和贲门癌（3590例）报道1965-1979年手术3155例为A组，1980-1990年5952例为B组，1990-1998年3863例为C组，早期癌(Tis，T1)单列计算食管癌A、B、C组及早期癌组切除率分别为86.6％、93.2％、95.8％和100.0％贲门癌A、B、C组及早期癌组切除率分别为82.1％、85.1％、90.2％和100.0％A、B、C及早期癌组生存率分别为27.0％、29.1％、32.0％及92.6％A、B、C3组患者的病期、病变位置、病变大小、手术方法、综台治疗以及手术并发症均有显著不同早期诊断早期治疗食管癌和贲门癌的外科治疗早期癌效果最好,肿瘤手术切除率和5年生存率分别为100.0％和92.6％随着肿瘤诊治技术的不断提高,手术适应证逐渐扩大,手术切除率和5年生存率不断提高Ⅲ期以上病例行综合治疗可以取得较好的效果邵令方,等.中华外科杂志,2001,39(1):44-46.早期诊断早期治疗早期食管癌外科治疗我院1972-2000年329例0-Ⅰ期食管癌（0期76例，Ⅰ期253例）手术切除率100%，术后病理：均为鳞癌，侵及粘膜上皮层76例（23.1%），侵及固有层和粘膜肌层64例（19.5%），侵及粘膜下层189例（57.4%）5、10年生存率71.12%，63.61%平育敏,等.中华胸心血管外科杂志,2005,21(5):306.改善放疗技术及质控：照射技术：精益求精（从二维到三维、旋转、断层、数字化…），要有好的设备靶区确定精准化：多种影像学技术联合确定靶区（功能影像、分子影像、生物靶区）质控的日趋严格化：确保计划实施的精确到位，最终可以看到实施的全过程，图像引导（数字化图像显示及剂量显示）剂量分割模式：改变剂量分割模式：常规、加速分割、超分割、大分割等，分割模式不同疗效不同作者分割方法总剂量（Gy)例数生存率（％）食管炎气管炎局部复发（％）远处转移（％）1年3年5年彭开桂1996常规60－70/6－7w2733.318.511.1----637.41.5Bid51/23d2763.044.437.0----373.71.0Tid50/23d2642.326.923.1----53.83.8郭宝仲1989常规70/7w9047.816.712.2--------1.67Tid50/12d8240.214.612.2--------孟广典1994常规60－70/6－7w3650------------1.4Bid75－82/6－7w3677.8------------吴晓翠2000常规60-70/6-7w365020.115.2----66.719.41.4Bid75-82/6-7w3677.832.321.4----44.427.8彭开桂2001常规60-70/6-7w11045.520.013.613.614.565.52.71.5Bid51-60/3.3-4w10669.840.633.018.917.037.75.7早期尝试—全程加速超分割相关研究Bid全程加速超分割5年生存率21~37%，局部复发率37~44%Tid全程加速超分割5年生存率12~23%，局部复发率53.8%早期尝试—快速术前放疗研究组（31例）：5Gy×5次（5～7天）手术对照组（31例）：单纯手术采用流式细胞仪(FCM)观察快速术前放疗后食管癌细胞动力学的改变快速放疗后癌细胞DNA含量和S期细胞比率下降明显，提示食管癌细胞增殖活性降低2周内中华放射肿瘤学杂志,1998,7(1):56-57早期尝试——食管癌后加速超分割研究结果作者分割例数局控率（%）生存率（%）

135年135年施学辉CF4238.128.626.647.519.014.31988-90LCAF4367.458.155.872.141.934.0韩春CF506422141991-93LCAF50844832赵快乐LCAF20182.271.371.372.535.631.11994-00盛晓芳CF53582656231992-94LCAF5178437541其他医院

CF39-6210-3810-15LCAF64-8436-4825-39已开展此项研究单位＞

50家已发表研究论文＞

80篇荟萃分析——食管癌后加速超分割固定效应模型后超组1、3年生存率是常规组的2.39(1.58-3.62)、3.05(1.96-4.74)倍随机效应模型后超组1、3年生存率是常规组的2.43(1.54-3.82)、2.99(2.08-4.30)倍后程加速超分割放射治疗食管癌优于常规分割放射治疗中华放射肿瘤学杂志,2001,10(1):18-20食管癌后程加速超分割照射剂量学研究组别例数局控率（%）生存率（%）1年3年5年1年3年5年60Gy组5086423286402875Gy组5088524872341660Gy组：30Gy/15f/3w+30Gy/20f/2W75Gy组：30Gy/15f/3w+45Gy/30f/3w中华放射肿瘤学杂志，2005，14（5）：398-400.两组局控及生存无差异75Gy组重度放射性食管炎明显高于60Gy组(28％：10％，