治疗乳腺癌的抗体药物研究进展

·生物前沿治疗的抗体药物研究进 倩1，2(1西南大学药学院重庆400716;2重庆市药物过程与质量控制工程技术中心重庆［］作为女性最常见的一类恶性疾病其生物治疗成为了继手术治疗放射治疗化学治疗后的一种新兴的治疗。生物技术药物的研发近年来取得了令人瞩目的进展目前FDA已批准了3种单克隆抗体药物分别为曲妥珠单抗帕妥珠单抗和Kadcyla(T-DM1十二种抗体药物正在临床研究中。本文就FDA通过的以及正在进行临床研究的治疗的抗体药物做一综述。［］;抗体药物;FDA;临床研［［号］9791文献标志码］A文章编号］100337342014232734［Ｒecentprogressinresearchofantibodydrugsfortreatingbreast(1CollegeofPharmaceuticalSciencesofSouthwestUniversity，Chongqing400716，2ChongqingPharmaceuticalProcessEngineeringandQualityControlCenter，Chongqing400716， ］Asthemostcommontypeofmalignantdiseaseinwomen，biologicaltreatmentofbreastcancer eanewtreatmentinadditiontosurgery，radiotherapyandhotey．Inrecentyears，aremarkableprogresshasalsobeenachievedintheantibodydrugsfortreatingbreastaerThreemonoclonalantibodies(tras-tuzumab，pertuzumabandkadcyla)havebeenapproved，andmorethan12antibodiesarestudiedinclinicaltalsInthisreview，theresearchprogressofapprovedbiologicsandthoseinclinicaltrialswereintoed． ］breastcancer;antibodydrugs;FDA;clinical作为女性最常见的一类恶性疾病其治疗经历了一段既曲折又漫长的历史进程。从最初的手术治疗到最为常见的放射治疗和化学治疗，再到近年来地位逐步上升的免疫治疗与分子靶向治疗。作为对药物较为敏感的肿瘤对其有效的化疗药物多达20余种包括紫杉醇类阿霉素类、诺维本环磷酰胺丝裂霉素顺铂长春新碱氟尿嘧啶卡氮芥环己亚硝脲等。但化疗药物对各项机能会有损伤为了提高患者的生活质量和生存［基金项目］重庆市科技攻关计划资助项目(［作者简介］女研究方向:生物技术药物筛选及其质量控制。:(023) ，Email:shaoqian255125@3com［通讯作者］男博士生导师研究方向:生物技术药物筛选及其质量控制。:(023) ，Email:chhhu@wuducn。

率研发新的抗体药物和新型已成为必需。乳腺癌的分子靶向治疗最成功的莫过于针对HEＲ2过表达的转移性药物曲妥珠单抗(赫赛汀)，也是临第1个应用于的分子靶向药物。通过赫赛汀的成功抗体药物的地位正在逐步提升，成为新药研究的一大趋势］。曲妥珠单抗(auub)商品名为赫赛汀属于人源化单克隆抗体由罗氏旗下泰克公司开发1998年9月FDA批准其用于HＲ2过表达转移性的治疗目前已成为一线药物。它使约1/4的顽固患者得到挽救和生命的延］2012年的销售额在全球已达到68．39亿美元全球最畅销药物第8］同时也奠定了开发赫赛汀的罗氏公司在研发治疗HEＲ2抗体药物的霸主地位。曲妥珠单抗的新辅助治疗对乳有显著效果一项临床试验表明将曲妥珠单抗联合一线化疗药物蒽环类环磷酰胺或紫杉醇与单用相同的化疗药物相比具有更好的效果并提高了存活率使患者复发风险下降46%～52%险下降1/4－］。这种新颖的辅助治疗大大提高了患者的生存质量。然而赫赛汀作为HＲ2阳性乳治疗的元老级药物即专利过期在欧盟的专利将于2014年到期在的专利将于2018年过期人们已经将目光投向了赫赛汀的生物仿制药数个其生物仿制药已进入了Ⅲ期临床的开发且表现出良好的效果6－］预计在不久后会上市。帕妥珠单抗pertuzumab)201268日HEＲ由罗氏旗下泰克公司研发是继曲妥珠单抗之后的应用于临床的单克隆抗体是第1个被称作HＲ二聚化抑制剂的单克隆抗体。一项将曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用的临床试验正在进行中］随机分配808例HＲ2阳性转移性患者，对照组接受安慰剂曲妥珠单抗加紫杉醇而帕妥珠单抗组接受帕妥珠单抗曲妥珠单抗加紫杉醇，以此来评估无进展生存期和总生存期。帕妥珠单抗组与对照组相比平均无进展生存期由12．4个月延长至18.5个月结果证明帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加紫杉醇的组合作为HＲ2阳性转移性的一线治疗可显著延长无进展生存期且不增加对心脏的毒副作用。也有研究表明贝伐珠单抗和帕妥珠单抗联用也有优于单药的效果1］。KadcylaT-DM1)2013222日FDA批准其用于HEＲ2阳性转移性(晚期)的治疗，T-DM1在2010年曾遭FDA泰克公司汇集T-DM1属于抗体药物偶联物

性和靶向递送功能的曲妥珠单抗(T)与一种高度有效的微管抑制剂美登素衍生物(D1)通过共价键相连保持了疗效且减小了曲妥珠单抗的毒性。临床研究已证实在HＲ2阳性的患者中无论是否对曲妥珠单抗敏感TD1都可发挥作用［11－12］。Ⅱ接受曲妥珠单抗无明显疗效的患者再接受T-D1后获益率高达73%1］。且TD1的耐受性良好对心脏无明显的毒副作用14－1］。随后多项该药的Ⅲ期临床试验开始实施效果显著2012年公布的名为EMILIA的结果表明TD1单药使用相比一线化疗药物拉帕替尼和卡培他滨联用显著改善了无进展生存期和总生存期16－1］。罗氏选择在这个时间推出TD1是通过它来弥补赫赛汀专利即将到期造成的损失。该药不负众望在2013年第1季度的销售额就达到了8700万患者也开始逐渐接受这种新型的药物。目前，FDAT-DM1主要针对先前使用曲妥珠单抗其他抗HE-2治疗药物及常规一线化疗2013年在研的抗体药各大药企已将抗体药物作为主要的研究方向。随着生物工程技术的逐步发展治疗性单抗从最早期的完全鼠源单克隆抗体到嵌合抗体再到近年的全人源单克隆抗体解决了异源性抗体的免疫原性问题在保持对抗原高亲和力的基础上改善了抗体的药动学。据统计2013年在研的抗生物制品有24种其中处于Ⅲ期临床的有5种处于Ⅱ期临10种［18］。其中抗体药物12种此可以看出抗体药物已成为研发机构和FDA的新宠近年来取得了令人瞩目的进展。表1总结了2013年在研的12种抗体药物。编靶抗体类研发阶avastin GenentechSouthSan 血管内皮生长因子( 全人源单克隆抗 Ⅲ期临Ｒoche PeregrinePharmaceuticals 磷酯酰丝氨酸( 嵌合单克隆抗 Ⅱ期临glembatumumab(CDX

CelldexTherapeutics 跨膜糖蛋白NMB( 抗体药物偶连 Ⅱ期临dalotuzumab(MK MerckWhitehouse 胰岛素样生长因子1受体(IGF 全人源单克隆抗 Ⅱ期临 Elilillynapolis，INImClonetems

血管内皮生长因子受体1( 全人源单克隆抗 Ⅱ期临1编抗体名研发单靶6NovartisPharmaceuticalsEastHanover，NJXOMABerkeley，CA催乳素受体(人源化中和性单克Ⅰ期临7perjetaGenentechSouthSan人类表皮生长因子受体2(HEＲ全人源单克隆抗Ⅲ期临8MMMerrimackPharmaceuticals人类表皮生长因子受体2人类表双特异性人源单链Ⅰ期临生长因子受体3(HEＲ2，HEＲ抗9SAＲ256212(MMMerrimackPharmaceuticals人类表皮生长因子受体3(HEＲ全人源单克隆抗ⅡMAsanofiUS DaiichiSankyo 肿瘤坏死因子受体超成员(

人源化单克隆抗 Ⅱ期临T GenentechSouthSanＲoche

人类表皮生长因子受体2(HEＲ 抗体药物偶连 Ⅱ期临xgeva AmgenThousand ＲNAK配体( 全人源单克隆抗 Ⅲ期临土昔单(biuiab) 昔单是一种用于治疗和 的嵌合型单克隆抗可以依赖血蛋白β2蛋白于瘤细表面的磷酯酰丝氨酸()结合拉响免疫系统的警报使之向肿细胞或浮变形的细胞发起最大限度的减少毒副作用［19］。土昔单抗已完成了Ⅰ期临床验多西紫杉醇联合使用针对晚期乳腺癌的期临床试验结果显示中位无进展生存期延长为7．4个月最佳总缓解率与临床完全缓解率分别为6%和1%［20］;与紫杉醇和卡铂联用的期临床试也取得了中位无进展生存期6．9个月，最佳总缓解率%临床完全缓解率%的数据［20］。说明土昔单抗联合化疗药物具有强有力的的glmauubeotin(X01) -011是lexeaeis公司研发的治疗三重阴性的抗体药物偶联物是将完全人源单克隆抗体gebuuab(Ｒ1)与一有丝抑制剂MMAE。此药物可以向癌细胞中表达的跨膜糖蛋白NMB(M)靶向递药共价键断裂，MMAE被释放得以杀死癌细［21］。目前用于DX-11治疗的Ⅱ期临床试验已完成但没有研结明药促尤其是针对表达GNMB。，DA的速［22］。这意味着DA已此药出

了“绿色通道，促进其早日上市相信这将会是广dltuab(K0646)MK0646是一种完全人源单克隆抗体可与胰岛素样生长因子1受体(IGF1Ｒ)相结合进而阻断其与IGFⅠ/Ⅱ配体的作用2］。众所周知胰岛素样生长因子是一种多功能细胞增殖调控因子在细胞分化增殖中起着重要的作用该药物以此为靶点控制并抑制肿瘤细胞的生长增殖。与此同时MK0646可抑制MK/ＲK和P3/Akt信号传导途径而这些途径与乳腺癌的耐药及患者生存密切相关。此药物已完成Ⅱ期临床试验但并未正式研究结果。icrucumabLY 体。在中，VEGFＲ1介导的信号通路直接参与了肿瘤的活化和血管的生成此药直接与VEG-FＲ1结合并其与VEGFα，VEGFβ，PIGF的结达到了较好的效果。针对靶点VEGF的药物一直以 研究表明LFA102是一种作用于催乳素受体(PＲLＲ)的针对的人源化抗体药物。大量数据表明催乳素的增加会导致的形成而此抗体药物可以有效的阻滞PＲL信号通路从而抑制细胞的增殖。实验证实在异种肿瘤移植模型中，LFA102治疗PＲL升高引起的乳腺癌能够显著延长无疾病进展时间已初有成效［25］。作为可以有效治疗PＲL依赖型的颇具前景的抗体药物LFA102必将经历一段艰难的路程 HＲM-11种HEＲ2和HEＲ3二聚化的新型双特异性单克隆抗体［26］。Ⅰ期临床试验正在比较HEＲ2阳性转移性患单药用M-11或曲妥单抗联合使用的差异［27］。MM-21则是针对HEＲ3GFＲ，HEＲ2或MT诱导的rb3激活的配体依赖性。在治疗中MM121的使用能减少rb3的磷酸化，。M11rb3具有体依性的治疗［28］。MM-11作能在靶细胞和功在。而M-21203年接连2次布期临床试验现在仍处于研发中经过2次挫折，MM-121前景堪忧tigazab(S108) S08A8(作用于NFＲ10B的鼠源激动剂单克隆抗体)人源化单克隆抗，靶向作用于N-FＲSF10B该受体可以通过肿瘤坏死因子激活相关(0/AL/-)［29］阻滞的。。denosumab(Xgeva)denosumab是一种ＲANK配体(ＲANKL)抑制剂由安进公司(Amgen)生产，20101118日被FDA批准用于有实体瘤骨转移2013年宣布失败的抗体药gaiuab是一种完全人源单克隆抗体。在其Ⅱ期临床试验中研究人员检测了在内分泌治疗中添加gatumab对激素受体阳性患者的疗效和安全性。随机对照双盲的研究结果显示:对于既往接受过治疗的激素受体阳性的局部晚期或转移性患者在其内分泌治疗中添加gatumab并不能改善临床转归3］。这项研究结果并不能支持aitumab在这类的患者中进行更进一步的临床研究。ramucirumab是一种完全人源单克隆抗体，

体2(VGF2)的通过结合VGF2受体而阻断血管内皮生长因子(VGF)与VGF2的结合。2013年9月27日礼来公司宣布其Ⅲ期临床研究在针对转移性的治疗中没有达到其最终的延长无进展生存期的目的失败。随着抗体药物蓬勃发展在治疗中生物药的地位将会大幅度提高获批数量也会上升。近年来获批的抗体药物揭示了今后抗体药物的研发趋势:一是抗体药物已逐步迈向全人源单克隆抗体的领域并且为了达到更优的药动学和药效参数改善分子减小分子量尤为重要。二是创造新型抗体药物创造新的分子结构已成为趋势如融合蛋白将不同的抗体片段组合在一起或将功能蛋白与两个来自不同抗体的片段组合形成双特异抗体可以克服免疫原性半衰期短的问题;如抗体药物偶联物(ADs)不仅具有抗体的靶向作用同时兼备传统化疗药物对癌细胞的强大作用还能在一定程度上减小不良反应。三是随着一些一线抗体药物出现的专利过期问题考虑到新药研发的成本巨大受到即将过期药物巨大利润的吸引诸多研发单位将目光投向高端抗体生物仿制药的研发。抗体药物的开发与应用使得大部分患者的生存质量得到了显著改善3］。HEＲ2作为一个的新兴靶点获得了众多学者的青睐纷纷将其作为药物开发的方向当然另辟蹊径寻找新的靶点也颇为重要;仍需探讨不同药物之间的联合使用取长补短寻找最好的组合方案;的分子分型仍需进行更深入的研究亚型的细化更因病施药;生物标志物作为的监测手段能降低患者的复发风险也有待进一步的探索。［参考文献［1］SOLIMANH．Immunotherapystrategiesinthetreatmentofbreastcance．CancerControl，2013，20(1):171［2］SHAKS，STHIOverviewofthetrastuzumab(Herceptin)antiHEＲ2monoclonalantibodyclinicalprograminHEＲ2overexpressingmetastaticbreastcancerSeminOncol，1999，26(4):717［3］AGGAＲWALＲWhat'sfuelingthebiotechengine2012to2013J．NatBiotechnol，2014，32(1):329［4］HOＲTOBAGYIGN，PEＲEZEIntegrationoftrastuzumabintoadjuvantsystemictherapyofbreastcancer:Ongoingandnnedclinicaltrial．SeminOncol，2001，28(5):416［5］ALVAＲESJ，MATAAD，GUEＲＲAAA，etaTrastuzumabforbreastcanceroverexpressingHEＲ2:evidenceofeffectiveness，safetyandcostestimationValueHealth，2013，16(7)2bodycombinedwithirradiationdamagestumorbloodvesselsinducestumorimmunityinaratmodelofglioblastom．LEOPOLDC，VOGLEＲS，HABLC，etaalisedCancerＲes，2009，15(22):68710cineasachallengeforpublicpricingandreimbursementTABAGAＲID，NEMSADZEG，JANJALIAM，etaPhasetiesAsurveyamong27Europeancountriesontheexamplestudyofbavituximabplusdocetaxelinlocallyadvancedortrastuzuma．Health，2013，113(3):313staticbreastcance．JClinOncol，2010，28(15):5HAMIDO，SZNOLM，PAVLICKAC，etaFrequentstudyofGa68DOTAF(ab')(2)trastuzumabinpatientsandGPNMBexpressionwithCDX011(CＲ011vcMMAE)breastcance．NuclMedCommun，2013，34(12):antibodydrugconjugate(ADC)，inpatientswithadvance5nom．2BLUMENTHALGM，SCHEＲNS，COＲTAZAＲP，et．KEIＲCH，VAHDATLTTheuseofanantibodydrugfdaapprovalofdualantiher2regimen:pertuzumabingate，glembatumumabvedotin(CDX011)，forthetreatmenttionwithtrastuzumabanddocetaxelforher2positivebreastcance．ExpertOpinBiolTher，2012，12(2):breastcancerClinCancerＲes，2013，19(18):6SENDUＲMAN，AKSOYS，ZENGINNPertuzumabpluspharmacokineticandpharmacodynamicstudyoftuzumabinMetastaticBreastCancerNewEnglJ(MK0646)，anantiinsulinlikegrowthfactor1receptor2012，366(14):13489clonalantibody，inpatientswithadvancedsolidtumor．CHICHAＲＲOND，MAＲTINCG，GONIMPG，etl．CancerＲes，2011，17(19):63042zumabplustrastuzumabfortreatmentofHEＲ2+metastaticSCHWAＲTZJD，ＲOWINSKYEK，YOUSSOUFIANH，etcance．IntJClinPharm，2013，35(5):984IMC18F1，ahumanIgG1monoclonalantibodythatBEEＲAMM，BUＲＲISHA，MODIS，etaAphaseIstudytargetsVascularGrowthFactorＲeceptor1(VEGFＲ1)JtrastuzumabDM1(TDM1)，afirstinclassHEＲ2CancerBiotherＲadiopharm，2008，23(4):drugconjugate(ADC)，inpatients(pts)withadvanced+breastcancer(BC)J．JClinOncol，2008，26(15):8ofprolactinreceptorfunctionbymonoclonalantibodyHOLDENSN，BEEＲAMM，KＲOPIE，etaAphaseIstudynovelpotentialtherapeuticforthetreatmentofbreastcanceweeklydosingoftrastuzumabDM1(TDM1)inpatients(MolCancerTher，2013，12(3):295withadvancedHEＲ2+breastcancer(BC)［J．JClinNIELSENUB，HUHALOVA，HAＲMSB，etaMM111:2008，26(15):9novelbispecificantibodytargetingErbB3withpotentantiKＲOPI，LOＲUSSOP，MILLEＲKD，etaAphaseiistudyactivityinErbB2overexpressingmalignancieCancertrastuzumabdm1(TDM1)，anovelher2antibodydrug2009，69(2):9gate，inpatientspreviouslytreatedwithＲICHAＲDSDA，BＲAITEHFS，ANTHONYSP，etl．Achemotherap5IandpharmacologicstudyofMM111，abispecificHEＲ2/KＲOPI，LOＲUSSOP，MILLEＲKD，etaAphase2studyantibodyfusionprotein，incombinationwithmultipletheher2antibodydrugconjugatetrastuzumabdm1(TDM1)regimensinpatientswithadvancedHEＲ2positivesolidpatients(pts)withher2positivemetastaticbreastcancer(．previouslytreatedwithtrastuzumab，lapatinib，andSCHOEBEＲLB，FABEＲAC，LIDN，etaAnerbb3．7y，MM121，isactiveincancerswithliganddependentHUＲVITZS，DIＲIXL，KOCSISJ，etl．Trastuzumab．4(TDM1)vstrastuzumabplusdocetaxel(h+t)inFOＲEＲOTOＲＲESA，SHAHJ，WOODT，et．Phaseiuntreatedher2positivemetastaticbreastcancer(mbc)