生物转运和生物转化

机体对化学物质的处置可以简单地分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即ADME过程，A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretion。其中:化学物质在体内的吸收、分布和排泄过程，称为生物转运；化学物质在体内的代谢过程，称为生物转化。1当前1页，总共79页。主要内容第1节生物膜和生物转运第2节吸收第3节分布第4节排泄第5节毒物的代谢转化2当前2页，总共79页。第一节生物膜和生物转运外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是通过生物膜屏障的过程。生物膜包括细胞膜（质膜）和细胞器膜的总称。3当前3页，总共79页。一、简单扩散1、简单扩散的概念:外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。2.简单扩散的特点：不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限限速与竞争性抑制的影响。4当前4页，总共79页。

3、简单扩散能够进行的条件：膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。5当前5页，总共79页。二、易化扩散1、易化扩散的概念：非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它们可以与膜上的载体结合由高浓度向低浓度处转运。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。6当前6页，总共79页。2、易化扩散的特点：顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。需要载体。转运非脂溶性化学物；具有特异性和饱合性。当前7页，总共79页。三、滤过1、滤过的概念滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。主要动力是：渗透压梯度和液体静压。主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物，以水作为载体而转运。8当前8页，总共79页。2、滤过的特点不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大（约70nm)，能够允许分子量小于白蛋白(约60kD)的物质通过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的物质通过。除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。9当前9页，总共79页。四、主动转运

1、主动转运的概念外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。如:许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液。10当前10页，总共79页。2、主动转运的主要特点可逆浓度梯度转运，消耗能量；转运过程需要载体参加；载体对转运的化学物有特异选择性；受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。11当前11页，总共79页。五、膜动转运胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用被细胞清除。胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放。膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。12当前12页，总共79页。第二节吸收一、基本概念1、吸收（absorption)吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。2、首过效应（first-passeffect）外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经开始被消除，此即首过效应或首过消除。13当前13页，总共79页。对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化；

吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合；锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。14当前14页，总共79页。二、主要吸收途径经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收其它途径吸收15当前15页，总共79页。1.经胃肠道吸收１、经胃肠道吸收胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。毒物经胃肠道的吸收途径，绝大数物质是经简单扩散方式进行。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。16当前16页，总共79页。经简单扩散吸收经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa,以及胃肠道腔内的PH值。如由于胃液酸度极高(pH1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。17当前17页，总共79页。经特殊转运系统吸收小肠中载体介导的特殊转运系统吸收营养素和电解质。18当前18页，总共79页。一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。钴、锰可以利用铁的转运系统；铅可以利用钙的转运系统；5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶转运系统；19当前19页，总共79页。2.经呼吸道吸收空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。（1）气态物质的吸收A、气态物质的水溶性影响其吸收部位。

易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯气等；水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、NO2。B、气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，这一过程受血气分配系数的影响。20当前20页，总共79页。呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。21当前21页，总共79页。血气分配系数:气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于肺血流量；血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于呼吸频率和深度。22当前22页，总共79页。（2）气溶胶物质的吸收影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。A、气溶胶沉积的部位主要取决于颗粒物的大小。直径在5um以上的颗粒物质通常在鼻咽部吸收；直径在2-5um的颗粒物质主要沉积在肺的气管支气管区域；直径在1um及以内的颗粒物可以到达肺泡。B、颗粒物质的水溶性。可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性颗粒则可引起尘肺病。23当前23页，总共79页。

3.经皮肤吸收皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤大量地吸收，产生全身毒性。24当前24页，总共79页。化学物质经皮肤吸收，一般可分为两个阶段。第1阶段：外源物质以简单扩散透过皮肤表皮，即角质层（stratumcorneum）的过程，为穿透阶段。第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶段。经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。25当前25页，总共79页。影响皮肤吸收的化学物本身因素与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的皮肤。尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。26当前26页，总共79页。影响皮肤吸收的其它因素皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性；气温、湿度的影响：水对皮肤的通透性有重要影响。通常情况下，角质层含水7%左右，当与水接触后重量增加5倍，通透性增加2-3倍。温度升高能通过加快皮肤血流，增加皮肤通透性，增加毒物吸收。这一点对于某些毒物的职业暴露尤为重要。如农民的杀虫剂中毒。人体不同部位的皮肤（角质层厚度）毒物的通透性不同。阴囊>腹部>额部>手掌>足底。不同物种动物的皮肤通透性不同，大鼠、兔的皮肤通透性大于人，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人相似。27当前27页，总共79页。4.其它途径吸收其它途径吸收静脉注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。28当前28页，总共79页。第三节分布１.分布概念分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。２.影响外源性化学物分布的主要因素器官或组织的血流量。器官或组织与外源性物质的亲和力。29当前29页，总共79页。在外源性化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织和灌注速率，因此在初始分布阶段，灌注好的器官中毒物的浓度高。灌注速率高的器官有肺肾肝心脑等，灌注速率低的器官组织有皮肤、骨胳肌、脂肪等。随着时间的延长，受到外源性化学物经膜扩散速率和器官组织对化学物质亲和力的影响，引起外源性化学物的再分布。如铅一次经口染毒后二小时，剂量的50%在肝内，一个月后铅在体内的残留剂量的90%与骨结合。30当前30页，总共79页。３.毒物在组织中的贮存的意义对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源性化学物的浓度；贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。31当前31页，总共79页。４.体内主要的贮存库血浆蛋白。外源化学物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合。这种结合是可逆的。肝肾。肝肾既是一些外源性化学物的贮存库，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。肝内有一种配体蛋白，能与多种有机酸结合；肝肾还有金属硫蛋白：能与镉、铅、汞等结合。32当前32页，总共79页。脂肪组织。脂溶性有机物易于蓄积在体脂内，如有机氯农药等，并不呈现生物学活性。因此这一类毒物对肥胖者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，当脂肪迅速动员时，可使血中的毒物浓度突然升高，而引起中毒。骨骼。骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。骨骼中某些成分与某些外源性化学物具有特殊亲和力。铅可取代骨骼中的钙，而贮存于骨中。氟离子可替代羟基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，引起氟骨病。33当前33页，总共79页。５、体内特殊屏障⑴血脑屏障(blood-brainbarrier)血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。新生儿由于血脑屏障没有发育完全，因此吗啡、铅等物质对他们的毒性大。34当前34页，总共79页。⑵胎盘屏障(placentalbarrier)

关于胎盘屏障是否能够防止毒物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。如致畸物通过胎盘引起畸形；致癌物也可通过胎盘致癌。35当前35页，总共79页。第四节排泄一、排泄的概念

排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。二、排泄的主要途径经肾脏排泄；经胆汁排泄；其它途径排泄。36当前36页，总共79页。1经肾脏排泄肾脏是机体最重要、最有效的排泄器官。经肾脏排泄涉及3个过程：肾小球的被动滤过肾小管的重吸收；肾小管的主动分泌。37当前37页，总共79页。肾小球过滤：肾小球的孔径大。一般来说分子量小于60KD的物质就能滤过。主要动力是静水压。肾小管重吸收：滤入肾小管腔的毒物有两条去路：一是随尿排出体外，一是经肾小管重吸收。重吸收主要发生于近曲小管，占75%。可通过主动机制和被动机制吸收。脂水分配系数高的毒物可以通过简单扩散的方式进入肾小管上皮细胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物则随尿液体排出。38当前38页，总共79页。PH能影响其排泄。尿呈酸性时，易于碱性物质的解离和排泄；尿呈碱性时，易于酸性物质的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氢钠使尿呈碱性加速排泄。肾小管分泌：外源性化学物质也可以通过主动转运的方式分泌进入尿液排泄。肾脏具有不同的转运系统如有机阴离子转运蛋白家族、有机阳离子转运蛋白家族，通过这些转运系统可将进入肾小球细胞的毒物排入管腔，随尿液体排出。39当前39页，总共79页。２经胆汁排泄胆汁是另一重要排泄途径。现在的观点认为存在一个阈值，即分子量小的物质通过肾脏排泄，而分子量大者通过胆汁排泄。胆汁是许多结合性产物的主要排泄途径，如谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物等。肠肝循环（hepatoenteralcirculation)：外源性化学物及其代谢产物，由胆汁进入肠道后，一部分可以随粪便排泄，但另一部分由于肠道微生物的酶（β-葡萄糖苷酶）作用下，增加其脂溶性而重新被肠道吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。40当前40页，总共79页。肠肝循环肠肝循环的毒理学意义：毒物的排泄速度显著减慢，能延长外源性化学物的生物半减期，毒作用持续时间延长。对策：引入外源性的化学物来结合水溶性的代谢物阻断肠肝循环。如临床上给予甲基汞患者巯基树脂，阻断其重吸收。41当前41页，总共79页。３.其它排泄途径经呼吸道排泄：呼气呼出：挥发性物质。通过呼吸道粘液纤毛系统排出：颗粒状物质。消化道排泄：大多数不吸收的物质可以通过消化道排泄，这类物质对机体一般不产生作用。但对可以吸收的物质来说，此途径是比较次要的。乳汁排泄：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类和某些金属都可随同乳汁排出。对婴儿影响。其它途径：如毛发、汗腺等。可作用生物检测指标。42当前42页，总共79页。第5节外源化学物的生物转化一、生物转化(biotransformation)生物转化的概念：指外源化合物在机体内经多种酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源性化学物处置的重要环节，是机体维持稳态的重要机制。43当前43页，总共79页。2．外源性化学物的生物转化过程：Ⅰ相反应(PhaseⅠreaction):

包括氧化(oxidation)、还原(reduction)和水解(hydrolysis)。这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如-OH、-COOH、-SH、和-NH2等。Ⅱ相反应(PhaseⅡreaction):

主要为结合反应(conjugation)。即外源性化合物经一相反应所形成的中间代谢产物与某些内源性化学物的中间代谢产物相互反应形成结合物的过程。包括：与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸结合等。44当前44页，总共79页。

3.生物转化的意义引起外源性化合物水溶性的增加，加速其排泄。Ⅰ相反应通常仅导致水溶性少量增加，但多数Ⅱ相反应可导致外源性化学物的水溶性显著增加，易于通过肾脏经尿液或随同胆汁混入粪便排出体外；生物转化能改变外源性化学物的毒效学性质。代谢解毒(metabolicdetoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外。代谢活化(metabolicactivation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。45当前45页，总共79页。二、生物转化反应的类型I相反应的类型：氧化反应还原反应水解反应Ⅱ相反应的类型结合反应46当前46页，总共79页。氧化反应催化氧化反应的酶系主要有:

细胞色素P-450酶系；

微粒体含FAD单加氧酶；醇脱氢酶和醛脱氢酶；胺氧化酶。

其中①和②主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反应；③和④主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶催化的氧化反应：47当前47页，总共79页。细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系：即微粒体混合功能氧化酶系(MFO).微粒体(microsome)：并非单独的细胞器，是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，此种碎片存在于细胞匀浆经超速离心去除线粒体后的上清液部分(postmitochondralsupernatantfraction)。细胞色素P-450催化反应的种类、底物的数量都高居各酶系首位。48当前48页，总共79页。P450的分布P450是血红素蛋白的一种酶类。因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体的最大吸收波长在450nm而命名。

P450在机体内的分布：在机体内广泛存在，最主要的器官是肝脏，其次如皮肤、肺等也存在。分布模式反映了生物的进化防御机制，即在毒物能够进入机体的所有的门户部位都有P450分布。

P450在细胞内的分布：主要位于内质网上，滑面内质网比粗面内质网更加丰富。线粒体以及核膜中也存在P450。超速离心提取，即微粒体。49当前49页，总共79页。P450的分类1、分类原则：相同氨基酸序列大于等于40%归于1个家族，大于等于55%归于1个亚家族。2、命名原则：（1）细胞色素P450(cytochromeP450)缩写为CYP。斜体表示基因，大写CYP表示小鼠、果蝇外其它物种的基因；Cyp：表示小鼠、果蝇的基因。（2）接着1个数字，表示家族；（3）接着1个字母，表示亚家族；（4）最后1个数字，表示基因。如：CYP12A1，表示P45012家族A亚家族1号基因；

CYP1A2，表示P4501家族A亚家族2号基因；

CYP17，表示P45017家族基因（无亚族）。

（5）基因表达产物（蛋白）的命名与相应的基因相同，但需将全部斜体字改为正体字，全部小写字母改为大写字母。适合于所有物种。如CYP12A1，CYP2E1。50当前50页，总共79页。P450在外源性化学物代谢中的作用51当前51页，总共79页。P450在内源性物质代谢中的作用P450参与机体多种内源性物质的合成，如类固醇激素、胆汁酸盐、脂溶性微生素（A、D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)等的合成。52当前52页，总共79页。P450催化氧化的总反应为：底物（RH）+O2+NADPH+H+

产物+H2O+NADPH+电子来源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。53当前53页，总共79页。P450的催化机制，共有7步：氧化型细胞色素P450(Ｆe3+)与底物(RH)结合形成复合物；上述复合物在NADPH-细胞色素P450还原酶作用下，由NADPH提供1个电子使其转变为还原型细胞色素P450（Ｆe2+)复合物；上述复合物和1个分子氧结合形成含氧复合物；含氧复合物(Ｆe2+O2)再加上1个H+和由NADPH-细胞色素P-450还原酶提供的第2个电子，转变成Ｆe2+OOH复合物；第2个H+加入,Ｆe2+OOH复合物裂解，形成水和(ＦeO)3+复合物；(ＦeO)3+复合物将氧原子转移到底物，生成产物(ROH)；释放产物(ROH)，此时P450(Ｆe2+)变成P450(Ｆe3+)。54当前54页，总共79页。P-450的催化机制55当前55页，总共79页。P450酶系催化的反应（1）脂肪族与芳香族的氧化反应。丁烷、戊烷和己烷等直链烷烃的氧化，其羟化产物为相应的醇类，如正已烷。芳香族化学物芳香环的碳上加氧，形成酚类。例如萘可形成萘酚。56当前56页，总共79页。（2）双键的环氧化反应（epoxidationofdoubleband）在微粒体混合功能氧化酶催化下，一个氧原子在外源化学物的两个相邻碳原子之间构成一桥式结构，形成环氧化物(epoxide)。环氧化是许多外源性化学物代谢活化的重要步骤，如苯并(a)芘和黄曲霉素B1的活化。57当前57页，总共79页。B(a)P首先由P-450酶系催化生成B(a)P-7,8环氧化物，进一步在环氧化物水化酶的作用下生成二氢二醇衍生物，7，8-二氢二醇可由细胞色素P450的作用进一步作用形成7,8-二氢二醇-9,I0-环氧化物。

7,8-二氢二醇-9,I0-环氧化物为终致癌物，可以与核酸中的鸟嘌呤和腺嘌呤结合，产生DNA损伤而引起突变致癌。58当前58页，总共79页。（3）N-羟化反应（N-hydroxylation）

N-羟化反应是外源化学物的氨基（H2N-）发生羟化，毒性往往增高。如苯胺(aniline,C6H5NH2)经羟化后形成苯基羟胺(phenylhydroxylamine)。苯基羟胺的毒性较苯胺本身为高，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。59当前59页，总共79页。具有重要毒理学意义的是有些芳香胺类本身并不致癌，经N-羟化后具有致癌作用。如：2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene,AAF),其N-羟化后形成近致癌物N-羟基-2-乙酰氨基芴，并可继续转化为终致癌物。60当前60页，总共79页。（4）杂原子（S-，N-和I-）氧化如含有硫醚键（-C-S-C-）的有机磷化学毒物，在MFO的催化下进行S-氧化反应，转化成亚砜(sulphoxide)或砜(sulphone)，这些氧化产物毒性可增高5~10倍。如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。

61当前61页，总共79页。（5）脱烷基反应（dealkylation）N-脱烷基反应：反应中将由N-原子上脱去1个或2个烷基。如烟碱（nicotine）可脱去甲基形成去甲烟碱（nornicotine）。O-脱烷基反应（O-dealkylation）：毒虫畏（chlorfenvinphos）等有机磷杀虫剂可在O-脱烷基反应中分别脱去1个乙基和1个甲基。S-脱烷基反应（S-dealkylation）：可发生在硫醚类（thioether，R-S-R）化合物。如麻醉药甲硫巴比妥钠（methitural）在反应中由S原子上脱去甲基，形成含硫基的代谢产物和甲醛。62当前62页，总共79页。微粒体含黄素单加氧酶在肝、肺、肾的微粒体中，还有一种能催化氧化反应的酶，以FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)为辅酶，称微粒体FAD单加氧酶，或称为黄素蛋白单加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)。其功能与反应机理与细胞色素P-450单加氧酶相似，反应过程亦需要NADPH和O2，但借助辅酶FAD进行电子传递。很多由FMO催化的反应，也可为P-450催化。63当前63页，总共79页。与P-450不同之处在于：它不能在碳位上催化氧化反应，但可以在N位上加氧。FMO种类较少，目前发现只有5种，而P450有400多种。FMO在种属间表达不同，与P450相互补。即P450活性强的，则FMO活性就弱，反之亦然。64当前64页，总共79页。醇脱氢酶和醛脱氢酶催化某些外源化学物氧化反应的酶类除前述几种外，在细胞胞浆、线粒体中还有一些主要催化具有醇、醛和酮基团外源性化学物的氧化反应。主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶等，属于非微粒体氧化酶。65当前65页，总共79页。（1）醇脱氢酶醇脱氢酶（AlcoholDehydrogenase，ADH）可催化醇类氧化成醛或酮。反应过程中需要辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ。上述反应为可逆反应，当达到平衡时，易于出现逆向反应。ADH是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏、肾脏、肺脏及胃粘膜。

66当前66页，总共79页。（2）醛脱氢酶（ALDH）醛脱氢酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以辅酶Ⅰ为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体中的乙醛脱氢酶催化。67当前67页，总共79页。ALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%的人Glu487变成Lys487，因点突变而缺乏ALDH活性，因此他们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主要来自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓度增高，造成不适而戒酒。另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。68当前68页，总共79页。胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化单胺类和二元胺类氧化反应，形成醛类。根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、肠和神经组织的线粒体中；二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形成相应的醛类,并释放出NH3。69当前69页，总共79页。二、还原反应1、硝基还原反应

硝基基团特别是芳香族硝基化学物，如硝基苯，在还原过程中先生成亚硝基化合物，最后还原为相应的胺类。

硝基苯---亚硝基苯----苯胺。2、偶氮还原反应

偶氮（R-N=N-R‘）类化合物可还原成两分子胺。

脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒体以及肠道中还原；

水溶性的偶氮化合物：主要在肠道菌丛还原；3、羰基还原

醛类和酮类的还原反应，可分别生成伯醇和仲醇。如乙醇经醇脱H酶催化生成乙醛，反应可逆。70当前70页，总共79页。三、水解反应外源性化学物的水解反应主要由酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧水化酶催化。1、酯酶、酰胺酶

酯类物质被酯酶水解生成醇和酸；

酰胺类物质被酰胺酶水解生成酸和胺。2、肽酶

血液和组织中含有多种肽酶可水解肽类。3、环氧水化酶

如苯并芘代谢过程中的环氧化物水化过程。P6271当前71页，总共79页。四、结合反应结合反应(conjugationreaction)是外源化学物经过第一相反应，已经具有羟基、羧基、氨基等极性基团之后，与另外一些具有极性基团的内源化学物进一步结合的反应。绝大多数外源化合物在第