中药注射剂不良反应问题的探讨

中药注射剂不良反应问题的探讨第1页/共112页中药注射剂系我国特有的现代化中药新剂型目前处于产量大，研发势头强劲状态。2005年1－10月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种第2页/共112页中药注射剂的不良反应报告多2001－2003年，中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13.5％中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的77.2%第3页/共112页中国中医科学院西苑医院2004年171例药品不良反应分析，中药注射剂14种56例（占32.7%）参附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、灯盏细辛、华蟾素、黄芪、清开灵、生脉、血塞通、鱼腥草、脉络宁、丹参注射液等第4页/共112页中国中医科学院西苑医院2007年中药注射剂1种发生不良反应群发事件原因为该批次注射剂存在质量问题该批次注射剂停用-厂方回收第5页/共112页中国中医科学院西苑医院中成药口服剂型7种9例（占5.3%）（大补阴丸、丹七片、当归龙荟丸、复方益肝灵、槐耳颗粒、舒心口服液、十味龙胆花颗粒等）中药汤剂2例（占1.2%）第6页/共112页白求恩国际和平医院2001年1月至2003年8月ADR监测组ADR病例共400份中药引起的不良反应53例，占13.25%53例中以静脉滴注为多，占33例第7页/共112页白求恩国际和平医院不良反应临床表现为：药物性皮疹12、药物性肝炎9例、胃肠道反应6例、药物性高热6例、头痛头晕5例、过敏性紫癜4例、粒细胞减少3例、心律失常2例、末梢神经炎2例、眼睑水肿1例、肾功能衰竭1例、腹泻1例、松解性疱疹1例第8页/共112页白求恩国际和平医院注射液清开灵针、双黄连针、大蒜素针、柴胡针、穿琥宁针、田基黄针、精制蒲公英针、灯盏花针、川芎嗪针、葛根素针、复方丹参针、苦参素针、华蟾素针第9页/共112页中药注射剂不良反应分析约1/2—2/3为过敏反应多为轻度过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大原因复杂、品种间差别大第10页/共112页过敏反应又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功能紊乱第11页/共112页病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。第12页/共112页过敏反应的一般规律人体首次用药多不发生（也有例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期第13页/共112页人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。第14页/共112页中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型Ⅰ型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、Ⅱ型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、Ⅳ型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）第15页/共112页Ⅰ型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是Ⅰ型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在Ⅰ型变态反应第16页/共112页过敏反应好发的部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。第17页/共112页过敏反应好发的部位例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。第18页/共112页药品不良反应监测信息通报2001年在全国建立药品不良反应信息通报制度通报有严重安全隐患的药品这是我国药品不良反应监测工作的一大进步第19页/共112页《药品不良反应信息通报》作为药品不良反应预警和信息渠道，提高了各级政府、医疗机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识推动我国药品ADR监测，保障人民健康起到了积极的作用第20页/共112页通报涉及的中药注射液1.葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。2.清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告第21页/共112页3.双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡4.参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡第22页/共112页5.穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛6.莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡第23页/共112页7.莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等第24页/共112页8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠第25页/共112页如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众的高度关注第26页/共112页鱼腥草注射液ADR问题鱼腥草具有清热解毒、排脓消痈、利尿通淋的作用。1978年首次批准肌肉注射液；1994年初次批准静注剂型。剂型变化：2ml/支——10ml/支，50ml/瓶，100ml/瓶——20ml/支；发展到鱼腥草素钠、合成鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠等多个制剂品种第27页/共112页鱼腥草注射液截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射的不良反应报告5488例严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例特别是2006年1－6月收到死亡病例报告25例第28页/共112页原因1

药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份第29页/共112页原因1中药注射剂药材所含成分可存在差异，不同基源、不同药用部位的同一药材有较大差别贮存时间长，挥发油含量降低第30页/共112页原因2使用及生产单位对03年通报认识不足，未引起高度重视采取的措施力度不够ADR报告不断增加，程度加重第31页/共112页原因3干-鲜鱼腥草存在差异：有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一第32页/共112页原因4鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、变质问题鲜草中的杂质问题第33页/共112页原因5生产工艺问题蒸馏与非蒸馏第34页/共112页原因6助溶剂吐温80用量不一，有的严重偏高吐温80缺静注用标准吐温80的质量问题吐温80引起ADR第35页/共112页原因6无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬的阳性反应鱼腥草注射液聚山梨酯80含量为0.07%～0.59%第36页/共112页原因7肌注与静注给药严重不良反应发生不同

病例报告总数严重 休克 死静脉注射 4455 216 11331肌内注射 35 2 10 第37页/共112页原因8不合理用药静脉用药过多儿童使用不按适应证使用超量使用第38页/共112页原因9企业对不良反应重视不够缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员未进行监测风险意识不足应急反应能力差第39页/共112页原因10与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应第40页/共112页原因11注射液说明书不规范功能主治用法用量禁忌注意事项等均有待完善第41页/共112页不规范第42页/共112页原因12过敏体质者使用过敏人群坛加第43页/共112页原因13上市前临床研究的局限性1.病例少2.研究时间短3.试验对象年龄范围窄第44页/共112页原因14未进行上市后再评价1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究3).药物长期效果和毒性第45页/共112页4).用药对象条件控制严5).研究目的单纯6).难发现发生频率低于1%的ADR7).需要较长时间才能发现或迟发的ADR第46页/共112页原因15对不良反应重视不够未采取有效措施未变被动为主动国内外经验与教训未主动吸取第47页/共112页第48页/共112页第49页/共112页第50页/共112页企业中药注射剂不良反应的对策1.药物警戒概念对安全性工作的重视企业注射剂风险管理概念葛兰素-史克对安全性工作罗氏公司药品安全的理念第51页/共112页第52页/共112页数据录入比较数据上交文献报道自发性不良事件政府部门报道收集随访数据输出行动全球范围政府汇报加速&定期审核市场情况回复询问沟通补充处方信息提交临床试验数据分析信号生成数据审核GSKSafetyDatabase注册伙伴注册伙伴GSK的药物安全性监测（PV）概述第53页/共112页制药企业加强药物警戒是大事药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,第54页/共112页药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。新药在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。第55页/共112页第一次评价是在上市后第3年第二次评价是在第7年第56页/共112页

2.新药上市前研究加强中药注射剂上市前临床研究对中药注射剂上市前临床研究提出严格的要求.第57页/共112页已上市的中药注射剂都已经按照新药注册管理办法和相关的安全评价,进行了过敏性试验仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡上市的中药注射剂仍有ADR问题第58页/共112页3.现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性

这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在方法的缺陷中药注射剂过敏试验方法要改进探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。为中药注射剂研发过程中GCP的安全保障提供新的方法第59页/共112页4.注射液的安全性进行全面研究

处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。

检查本企业药品生产过程中不规范的问题药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素并针对提高药品质量问题进行相关科研工作第60页/共112页由于中药提取工艺较复杂，制备过程中混杂的微量不纯成分可能引发过敏反应提取物中某些杂质作为半抗原物质，与血浆蛋白结合后可成为高致敏原，从而诱发严重的不良反应的发生。第61页/共112页中药注射剂成分复杂，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，使药物与输液配伍后发生氧化、聚合或由于酸碱度改变，使生物碱、皂苷等析出，产生大量不溶性微粒增多，从而导致输液反应的几率增大。第62页/共112页药品生产过程中不规范的问题，并针对提高药品质量问题进行相关研究工作溶剂-乙醇（最后一次收醇不完全）植物蛋白第63页/共112页5.合理用药合理剂量浓度给药途径配伍禁忌等应严格控制适应症第64页/共112页注意用药剂量因为用药剂量过大易引起中药注射剂不良反应输液速度，滴速过快是诱发注射液不良反应的另一个重要因素，静滴速度应调节2ml/min以内第65页/共112页6.修改说明书1、在药品说明书“不良反应”项中增加该品种可导致的药品不良反应，并注明注射液可以导致严重过敏反应：过敏性休克。2、在说明书中提示：临床医生在使用注射液时，尽量避免与其他药物同时使用。第66页/共112页尽可能减少合并用药据报道的302例中药注射剂不良反应中，有162例（53.6%）不良反应为合并用药中药注射液不能与其他中、西药注射剂混用。第67页/共112页7.上市后不良反应监测可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索第68页/共112页注射液可选择的安全性监察方法临床试验和随访研究自发报告系统处方事件监测

医院集中监测门诊监测病区监测第69页/共112页第70页/共112页

合理的控制和严密的监视下得出的数据比其他任何方法如自发药物不良反应报告、病例报告和文献检索等获得的资料更可靠第71页/共112页不良反应发生率样本量已知，可精确计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率重点发现非预期不良反应第72页/共112页过敏反应发生率过敏反应的预防措施,对不良反应发生率高、尤其是严重不良反应要及时采取相关措施，以保障公众用药安全,探讨过敏试验的保护作用第73页/共112页自发报告系统

药物上市后发生的不良反应一般由临床医生发现并上报，这就是不良反应志愿报告系统，是目前世界上应用最广泛的药物上市后安全监测系统。但是，该系统的缺陷在于不良反应与药物使用间的关联由医生确定，带有个人主观意愿。有时会遗漏许多实际上确定的药物不良反应第74页/共112页处方事件监测处方事件监测采用的是非干预性、观察性队列研究方法。信息的收集是在医生给病人开完处方之后进行的,不影响医生给病人开处方的行为.资料来自日常临床用药的病人，具有真实用药的代表性第75页/共112页监测对象是预计会大规模长期使用的新上市药物。可同时对多个选定的新上市药物进行监测。但要获得所需研究新药处方的复印件。辨别暴露人群：一般需要收集最初的5万张处方，辨别最早使用该新药的2~3万人第76页/共112页医院ADR监测系统医院是发生和认识ADR的主要场所----医护人员在ADR监测中发挥着重要作用

患者源性监测：以患者为监测主线，由医护人员对所有住院患者用药后的ADE(R)实行监测

第77页/共112页药物源性监测以重点受监测药物为主线,收集该药ADR

以认识该药ADR

在该院发生的全貌第78页/共112页医院集中监测是指在一定的时间、对某一医院或多个医院所发生的ADR及药物应用详细记录，以探讨ADR的发生规律，计算相应的ADR发生率并探讨其影响因素，资料比较全，数据可靠第79页/共112页缺点：集中监测得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，为某一特别目的而监测第80页/共112页以医院住院病人为监测对象。例如，以中药注射剂不良反应的集中监测为例，如果以500张病床平均每天有50个病人使用中药注射剂计算，1年将近有18000个病案记录第81页/共112页描述性报告：定期、有规律地进行总结和分析，就中药不良反应的发生情况如发生率、临床表现、轻重缓急、部位、影响后果、后遗症、人群特征、中医病证等做出描述性报告第82页/共112页应用方差分析或Logistic。回归、因子分析等多元统计分析方法以阐明中药注射剂不良反应第83页/共112页门诊监测直接分散法,以表格式为主，制订不良反应登记表直接发给病人。内容有病人姓名、性别、年龄、诊断、药物不良反应史(既往史和现在史)；用药情况包括药品批号、生产厂家、规格、用法、用量、出现何种反应、临床处理情况、经办人等第84页/共112页就诊时医生询问后逐项填写表格。优点是方便、成本比较低，病例收集快。缺点是不良反应由患者自诉，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、结果处理困难、因果关系难评价第85页/共112页病区监测

间接集中法以病区为单位不发表格给患者，进行不良反应监测。其主要内容是因果关系判断。具体操作方法：当患者服用某种药物而产生不良反应时，首先停止使用该药，采取相应措施，迅速纠正并改用其它药物治疗，待症状完全消失或好转时，再使用高度怀疑不良反应的药物，贴斑或皮试确定因果关系第86页/共112页8.开展注射剂不良反应发生机制的深入研究综合评价该品种的风险/效益第87页/共112页9.皮试减少过敏反应的研究为了减少中药注射剂的过敏反应，试用了中药注射剂皮肤过敏试验方法，皮试阳性者不纳入，皮试阴性者用药第88页/共112页皮下试验（皮试）目前仍然是西药使用最广泛的检查过敏反应手段，使用其可以判断因潜在半抗原或是完整蛋白质引起的过敏反应。青霉素有很强的致敏性，采用皮试方法，结果阳性不用药，阴性可用药，使过敏反应显著减少。第89页/共112页第90页/共112页在清开灵粉针剂新药1期临床试验中发现有很明显的过敏反应(发热、药疹)，而未能通过第91页/共112页皮试减少过敏反应组别 例数 皮试阳性例数（％）不良反应例数粉针组132 4（3.03％） 2（1.52%）水针组132 10（7.58％） 2（1.52%）清开灵两组病例皮试阳性情况及不良反应比较

第92页/共112页清开灵皮试减少过敏反应清开灵粉针剂组致敏率為4.5％(6/132)清开灵注射液组致敏率9.1％(12/132)第93页/共112页皮肤奌刺试验法结果判断：奌刺皮试风团和红班〉阳性对照++++=阳性对照+++阳性对照2/3++阳性对照1/3+<=阴性对照-第94页/共112页第95页/共112页第96页/共112页10.开展系统评价开展系统评价疗效及安全性受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率第97页/共112页11.中药注射剂风险管理已知风险无法避免的可避免的用药错误可预防,损伤或死亡药品缺陷仿冒制品第98页/共112页未知的风险缺失信息，如人种、年龄、性别药物与药物之间药物与疾病之间的相互作用等不同的问题，相应的解决方法。第99页/共112页中药注射剂不良反应问题已经引起重视北京对葛根素注射液江苏对熱毒清注射液广州对香丹注射液等进行了ADR的前瞻性研究第100页/共112页中药注射剂的安全性评价（1）中药注射剂致敏性快速筛选方法的建立建立稳定、敏感的组胺释放试验快速筛选方法建立特异、敏感的IgE检测技术建立致敏性血清学筛选方法第101页/共112页（2）中药注射剂潜在致敏原筛选和致敏原数据库建立

利用建立的致敏性筛选方法，进行中药注射剂潜在致敏原筛选中药注射剂所含成分中已知致敏原的筛选代表性中药注射剂的已知成分或指标性成分的致敏性筛选研究代表性中药注射剂的未