抗肿瘤药物的作用机制

千里之行，始于足下。第2页/共2页精品文档推荐抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制

1．细胞生物学机制

几乎所有的肿瘤细胞都具有一具共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为别受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

2．生化作用机制

（1）妨碍核酸生物合成：①阻挠叶酸辅酶形成；②阻挠嘌呤类核苷酸形成；③阻挠嘧啶类核苷酸形成；④阻挠核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻挠RNA合成；（4）妨碍蛋白质合成与功能：妨碍纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）妨碍体内激素平衡。

烷化剂烷化剂能够进一步分为：

氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为埋伏化药物需要活化才干起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。

该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还能够引起充血性膀胱炎，病人浮现血尿，临床在使用此药时应鼓舞病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还能够配合应用尿路爱护剂美斯纳。

亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。往后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已别用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能经过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。要紧别良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发觉赋予处理。

乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发觉氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，所以,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的惟独塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，别良反应要紧为骨髓抑制，注意对血象定期监测。

甲烷磺酸酯类：为依照交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的惟独白消安（马利兰）。临床上要紧用于慢性粒细胞白血病，要紧别良反应是消化道反应及骨髓抑制，个不病人可引起纤维化为严峻的别良反应。遇到这种事情应马上停药，更换其它药物。

其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严峻别良反应目前已被淘汰。

抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中别同的环节，按其作用可分为以下几类药物：

胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。

抗肿瘤作用要紧由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而妨碍了DNA的合成，通过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。

别良反应比较迟缓，用药6-7天浮现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲别振、恶心、呕吐、腹泻等，一周往后引起骨髓抑制。而延续96小时以上粘腺炎则成为其要紧毒性反应。临床上如长时刻延续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自个儿学会口腔清洁的办法，预防严峻的粘膜炎发生。

二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤（MTX）、氨喋呤（白血宁）等。它们具有对二氢叶酸还原酶抑制作用，应用甲酰四氢叶酸（CF）拯救MTX的毒性后，较大地增加MTX的剂量。它对治疗成骨肉瘤和头颈肿瘤以及某些免疫性疾病有效。其别良反应可引起严峻的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚至肠穿孔而死亡；骨髓抑制与剂量和给药方案有关。临床上应做好病人的口腔护理，仔细观看病人有无肠穿孔等严峻的别良反应的发生，及时报告大夫，做好救护预备。

DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-c）、环胞苷，氯环胞苷，它们在体内变成阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP）后发挥作用，此反应由脱氧胞苷激酶催化。在白血病细胞及淋巴细胞中此激酶的含量较高，故它对白血病有挑选作用，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，而妨碍DNA的复制。

普通剂量能够引起骨髓抑制、恶心、呕吐等别良反应但较轻，高剂量时有严峻的骨髓抑制如白细胞、血小板落低和贫血，明显的恶心、呕吐、严峻的腹泻，护士应依照病人浮现的别良反应的类型做好病人的相应的护理。如做好预防感染、出血、腹泻的护理，减少别良反应带来的并发症。

核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）、肌苷二醛（inosinedialdehyde）、腺苷二醛(adenosinediialde-hgde)、胍唑（guanazole）,包括胞苷酸、鸟苷酸、腺苷酸、胸苷酸还原成相应的脱氧核苷酸，最后阻挠DNA的合成，经过抑制核酸还原酶的抑制。临床用于治疗慢性粒细胞白血病、恶性黑群素瘤、乳腺癌、头颈部癌、肠癌、对银屑病也有效。别良反应要紧为骨髓抑制。临床上应注意对血象的监测，预防感染。

嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤（6-MP）为嘌呤类衍生物，由于6-GMP对鸟苷酸激酶有亲和能力，故6-TG最终能够取代鸟嘌呤，掺入到核酸中去。它能够抑制嘌呤合成中的反应。临床用于治疗白血病，也可作为免疫抑制剂，用于肾病综合征、器官移植、红斑狼疮。要紧别良反应是骨髓抑制和消化道反应外还能够引起高尿酸血症，用药后要充分水化及碱化尿液，减少高尿酸血症的发生。

抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是在抗感染抗生素研究基础上进展起来，在寻觅抗结核药发觉了放线菌素D（ACD）。ACD是第五个发觉的有效抗肿瘤药物，也是第一具发觉的抗肿瘤抗生素。

作用机理采纳别同机制妨碍DNA、RNA及蛋白质的生物合成，使细胞发生变异，妨碍细胞分裂，导致细胞死亡。分为以下几类药物：

蒽环类抗肿瘤抗生素：阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR）、表阿霉素（EPI或E-ADM）、米托蒽醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（THP）。作用机制有与DNA结合；自由基的生成；与金属离子结合；与细胞膜结合。

对几乎70%实体瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、急性白血病等；但其心脏毒性和骨髓抑制成为限制剂量提高的要紧因素，故临床上应用时注意做好心脏的监护，预防心力衰竭的发生。此药外渗引起组织溃疡坏死，临床使用时注意静脉的挑选，加药时护士要守候在床旁，保证药物顺利走完，发觉药物外渗及时停药拔针，给与局部封闭，金黄散中药外敷，减轻组织坏死程度。

放线菌素类抗肿瘤抗生素：放线菌素D（ACD）。作用机制是抑制RNA的合成。静脉注射时可引起静脉炎，漏出血管外也许导致组织坏死。用药注意事项同阿霉素。

博莱霉素类抗肿瘤抗生素：博莱霉素（争光霉素）、平阳霉素（A5）。可引起皮肤反应，表现为XXX素沉着、皮炎、角化增后、皮疹等。还可引起肺组织的纤维化，用药期间应注意检查肺部，如肺底有啰音应停药。

丝裂霉素类抗肿瘤抗生素：丝裂霉素A、丝裂霉素B、丝裂霉素C（MMC）。作用机制

是与DNA形成双链偶尔链内交叉连结，从而抑制DNA合成。另外，MMC导致的氧自由基曾加也也许与抗肿瘤活性有关。此药别良反应有骨髓抑制，要紧表现为血小板下落，用药时加强对血象的监测。药物外渗可引起组织溃疡坏死，用药注意事项同阿霉素。

光辉霉素类抗肿瘤抗生素：光辉霉素（MTH）、橄榄霉素。作用机制是与DNA结合，。抑制DNA依靠性RNA聚合酶，从而抑制RNA的合成。尚能阻断药理剂量维生素D的升血钙作用，并能抑制甲状腺对破骨细胞的作用。要紧用于睾丸胚胎癌。

其他抗肿瘤抗生素：链脲霉素（STT）。作用机制是能抑制DNA合成，并能抑制嘧啶核苷代谢和糖原异生的某些关键酶。临床要紧用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病和肾母细胞瘤等。要紧副作用为骨髓抑制，临床应用时注意定期对血象的监测。

抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药指来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物，其有效成分中以生物碱占多数，作用机制可归为以下三类：

用于微管和微管蛋白：长春碱和紫杉类。长春花碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长春花碱酰胺（VDS）、去甲长春花碱（NVB）、紫杉醇（PTX）、泰索帝。

抑制微管蛋白的聚合，而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期；也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑，从而导致肿瘤细胞死亡。抗瘤谱广，要紧用于各种实体瘤的治疗。长春碱类药物的别良反应为血液毒性、消化道反应恶心呕吐、身边神经毒性表现指（趾）尖麻木，四肢疼痛，肌肉震颤，腱反射消逝；在应用过程中注意观看，能够用一些营养神经的药物。

还能够引起局部刺激，浮现组织坏死，在使用过程同阿霉素。紫杉类药物要紧别良反应是过敏反应，在用药前先询咨询有无过敏史，服用抗过敏药物预防过敏反应的发生，使用中慢滴3-4小时，并且仔细观看生命体征，注意有无过敏反应，发觉过敏反应马上停药。输紫杉醇时应使用聚丙烯输液器，别可使用聚乙烯输液器。

用于拓扑异构酶：喜树碱和鬼臼毒类。喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、鬼臼乙叉甙（脚叶乙甙，VP-16）。干扰DNA的复制。临床用于膀胱癌、大肠癌、原发性肝癌等非常有效。别良反应要紧为消化道反应，表现恶心、呕吐、腹泻等。做好消化道反应的处理。

抑制肿瘤细胞DNA合成：三尖杉酯碱和靛玉红。用于治疗血液病，如急、慢性粒细胞白血病。别良反应有轻微的消化道反应如恶心、呕吐；血液毒性表现为全血细胞下落，注意对血象的监测。

其他抗肿瘤药物（要紧为铂类抗肿瘤药物）

作用靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能集团的作用，能够和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能别能复制。高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。包括顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、草酸铂（奥沙利铂，L-OHP）。

抗瘤谱广，适用于多数实体瘤，如睾丸肿瘤、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤等；还能够联合用药作为黑群素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、食道癌、肝癌、膀胱癌等首选药物。顺铂（DDP）要紧别良反应为严峻的消化道反应、肾脏毒性、其次还有骨髓移植、听神经毒性，均与使用剂量有关。

在用药前先检查肾脏功能及听力，并注意鼓舞病人多饮水或输液强迫利尿。关于严峻的消化道反应恶心、呕吐应给于高效的止吐药物，并做好病人的饮食宣教，以少食多餐、清淡饮食为主；卡铂（CBP）克服了顺铂（DDP）消化道别良反应，但骨髓抑制较重，而且禁用NS，应使用GS，否则会引起比顺铂（DDP）更严峻的肾脏毒性反应；草酸铂要紧别良反应为外周神经毒性，表现为遇冷神经痉挛，因此病人在用药后一周内忌冷，以防喉痉挛引起窒息的严峻并发症的发生。

激素类

激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，要紧用于治疗乳腺癌和前列腺癌。激素治疗

有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素受体，同时肿瘤细胞的生长和生殖在一定程度上仍受激素操纵，经过改变机体激素水平，有效的操纵肿瘤生长。

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1、分子肿瘤学概述

1)恶性肿瘤细胞的生物学特性

恶性肿瘤的发生是长期困扰生物学家和临床医学家的巨大难题，攻克恶性肿瘤那个堡垒更是我们在下一世纪面临的巨大挑战。对恶性肿瘤的认识来自于对肿瘤细胞表型的观看和对恶性肿瘤患者病程及其转归的了解。人们最早观看到的，最引人注目的异于正常细胞的肿瘤细胞表型是其极强的，大概是无限的增殖能力，远远超过正常细胞。这种增殖能力使肿瘤细胞数目在非常短时刻内就能成倍增加，并在患者体内形成瘤块，这种增殖能力本身就使肿瘤细胞相对正常细胞具有压倒的优势。只是，各个肿瘤细胞的增殖能力并别相同。其次，肿瘤细胞往往比相应的正常细胞更稚嫩，处于更原始的分化时期。因此，随着肿瘤细胞的大量增殖，这种原始或稚嫩细胞便大量积聚。第三，肿瘤细胞的寿命比正常细胞长。正常细胞都有一定的寿命，寿命终结时细胞会自行死亡而在体内被清除，但肿瘤细胞却发生别死化，别能自行衰老消亡。第四，肿瘤细胞别但在原发灶之处别断增殖形成团块，还非常容易从团块脱降而迁徙到远处，再固定在远处增殖形成新的团块。而正常细胞与组织粘附非常牢，除非衰老死亡，普通不可能脱降而迁徙到远处。无疑，恶性肿瘤要紧是由于细胞增殖，分化，衰老，死亡等方面行为的异常和失衡所致肿瘤细胞的克隆性生长造成的。

2)恶性肿瘤是一种分子病

肿瘤细胞的这些别同于正常细胞的表型是仅仅反映细胞表面的行为别同，依然有更深刻的缘故呢?在未能更深入了解肿瘤发生机理往常是别能回答这一咨询题的。只是，以下线索和证据提示恶性肿瘤也许是由深层次基因改变所造成的。这些包括1，肿瘤易感性具有家族遗传倾向，如视网膜母细胞瘤，乳腺癌，大肠癌等，2，多种致癌因素，如病毒，电离辐射，化学剂等，都引致基因改变。3，多种与细胞基本生命活动有关的基因的改变都会使细胞发生一系列变化引致肿瘤。4，许多肿瘤的发生率往往随着年龄增长和遗传稳定性的落低而增长。5，许多肿瘤细胞克隆具有特征的染群体改变。6，以NIH3T3为模型，经过转基因举行的恶性转化实验可使细胞别死化而恶性转化。随着近代分子生物学理论和实验技术的进展并应用于肿瘤研究，使对肿瘤发生机理的研究全面深入到分子水平，从而建立了分子肿瘤学。分子肿瘤学的研究结果表明恶性肿瘤是涉及基因改变的疾病。肿瘤细胞与正常组织细胞之间绝非仅有表面行为的别同，而具有基因水平的本质的别同。这一认识为对肿瘤发生机理的研究，对肿瘤的诊断，治疗和预防起到XXX性的重大的推动作用。也使我们对正常细胞的增殖，分化，衰老和死亡的发生及调控机理等重要理论咨询题的认识得到极大的深化。上述肿瘤细胞各种表型的改变都由基因改变所致，都具有其分子基础。下面做较详细的介绍。

2、逆转录病毒和癌基因

1)逆转录病毒的日子史和病毒癌基因V-onc的发觉

对肿瘤发生机理的进一步深刻认识始于80年代初癌基因的发觉，而癌基因这一概念又来自对逆转录病毒的致癌作用的研究。因此我们先从逆转录病毒谈起。逆转录病毒先前在转基因载体的部分差不多提过，其分子结构要紧是

5'-?-gag-pol-env-3'。其中gag编码病毒核心蛋白，env编码病毒的外套蛋白，pol则编码病毒的DNA合成酶，即逆转录酶。，而?是病毒颗粒的包装信号。这些成分是使病毒能维持正常生命和完成以下正常日子史的基本结构。逆转录病毒首先必须经过宿主细胞表面的受体感染宿主细胞而进入细胞。在宿主细胞内应用自身的逆转录酶将自身RNA逆转成双链cDNA并随机整合到宿主细胞基因组DNA中，原来病毒RNA两端的序列被复制成“长末端重复序列”（LTR）。5'-LTR中含有转录启动子，增强子或PolyA信号添加序列。这种结构称为原病毒。原病毒随着宿主细胞分裂传递给子代细胞，形成纵向传播。另一方面，原病毒能够用自身的LTR为启动子举行转录而表达，或随着宿主细胞内相邻基因的表达而表达。合成出相应的病毒结构蛋白，再组装成新的病毒颗粒，经过出芽释放到细胞外，再感染邻近其他细胞，实行横向传播。由外部环境感染细胞的病毒称为外源性逆转录病毒，而存在于宿主细胞DNA内传给子细胞的病毒称为内源性逆转录病毒。内源性逆转录病毒在宿主细胞内普通没有高度表达，也别致病。早在1911年PeytonRous就发觉一种鸟类的肉瘤病毒能够使鸡患白血病。随着对病毒分子结构和功能认识的深入，往后又发觉其它一些病毒，特殊是逆转录病毒与致癌，特殊是在某些动物中致癌相关。近年又发觉某些人类肿瘤，如成人T淋巴细胞性白血病中存在病毒的证据，更促进了肿瘤的病毒病因学研究。依照逆转录病毒的致癌特征，能够总的分为急性转化病毒（快病毒）和慢性转化病毒（慢病毒）。快病毒致癌快（数天到数周），其结构中除病毒必要结构基因外还有外加基因，具有快速体外恶性转化能力。正是这外加基因的存在与病毒快速体外恶性转化能力紧密相关。慢病毒则普通致癌较慢，需半年至数年，在体外别能恶性转化。1976年在鸟类的肉瘤病毒（ASV）中首次发觉，除了gag-pol-env外还有一具外加基因，定名为V-src.V-src.位于gag-pol-env的下游，并别破坏这些基本结构基因。所以ASV能独立正常复制，又具有恶性转化能力。此后相继在许多快病毒中发觉都有类似的恶性转化基因。这种病毒中的与恶性转化能力紧密相关的基因即为V-onc。典型的存在于病毒结构中的V-onc可位于病毒结构基因的V上游，下游或插于其间，并往往取代部分的病毒结构基因从而使病毒复制功能缺陷。所以这些病毒复制需要另一具辅助病毒来提供必要的蛋白质和酶。综上所述，所谓癌基因V-onc算是指一类基因，其编码的蛋白质促使细胞失去生长操纵而转化呈恶性表型。V-onc的恶性转化有组织特异性，即需针对一定的靶细胞，如纤维母细胞，造血细胞，淋巴细胞，髓细胞，成红细胞，上皮细胞等。这些V-onc有V-Src,V-myc,V-myb,V-erb(A,B),V-ras,V-abl,V-fes等，目前已超过100种，许多基本上逆转录病毒基因组的一部分，但惟独十余种与人类的肿瘤紧密相关，最常见的如V-ras。它们的蛋白质产物及其活性都已明确，也都在实验室内成功地获得了基因克隆片段。

2)原癌基因C-onc及其与病毒癌基因V-onc的关系

以V-onc克隆片段为探针与来自肿瘤组织或正常组织细胞DNA举行分子杂交，理应与肿瘤组织DNA有杂交信号。但是结果发觉，别但肿瘤组织DNA可显出信号，正常组织细胞DNA也能显出信号，提示正常组织细胞DNA中存在有与V-onc同源的序列。因这些序列存在于细胞中，故称为原癌基因C-onc或protooncogene。为何与V-onc同源的C-onc并未使正常组织细胞恶性转化？为啥V-onc同源的序列会存在于正常组织细胞内，C-onc与V-onc之间又是啥关系呢？研究表明与V-onc同源的C-onc原先算是正常组织细胞DNA的一部分，当病毒感染细胞后整合到细胞C-onc序列相邻的基因组DNA中，病毒由LTR驱动再表达时由病毒俘获C-onc后包装到病毒颗粒中而成为V-onc。因而C-onc虽与V-onc同源，但C-onc含有外显子和内含子部分而V-onc惟独外显子序列。在生物进化过程中C-onc是很保守的，提示它实际上是一系列与细胞基本的生命活动有关的基因，在正常细胞的生存，生长，发育，分化等生命活动中起着重要的，必别可少的作用。事实证明C-onc在正常细胞中普通表达非常低，本身并别致癌，并别给予细胞恶性表型。应用现代分子遗传学办法，原位杂交技术可将C-onc都在染群体上定位，如C-myc（8q24）,C-myb（6q22）,c-mos（8q22）,C-abl（9q34）,C-rasH（11q13）,C-fes（15q24）,C-erbB(7p),C-ets1(11q),C-fos(14q),等。越来越多的C-onc的异常与特定的肿瘤之间显示出特定关系，如C-myb与白血病，淋巴瘤和卵巢癌，C-myc与Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌和宫颈癌，C-abl与慢性粒细胞性白血病，C-rasH与肠癌，胰癌和肺癌，C-gip与卵巢癌和肾上腺癌，C-gsp与垂体腺癌和甲状腺癌,C-ret与甲状腺癌等。依照它们的正常定位位置及其在病理状态时的位置改变能够猜测其功能。原癌基因C-onc与某些肿瘤间的特定关系为研究肿瘤发生的分子机理提供了线索。除了早期由V-onc发觉肿瘤细胞中的同源序列C-onc外，往后更多的与特定钟瘤相关的癌基因多经过体外恶性转化检测的实验办法找到。此种办法的原理如下：以NIH3T3细胞为恶性转化的靶细胞，将从某种肿瘤细胞提取的DNA转导入NIH3T3细胞。NIH3T3是一株小鼠纤维母细胞，它尽管在体外能够无限传代，但它仍有生长的接触抑制，所以并非恶性肿瘤细胞。当细胞被肿瘤细胞DNA转导后，部分靶细胞被恶性转化，失去接触抑制而在培养皿中形成恶性转化灶。将恶性转化灶中的细胞吸出再提取DNA，即富集了具恶性转化能力的人肿瘤细胞DNA。将此DNA再次转导NIH3T3细胞，获得第二轮恶性转化灶。经数轮转化所得的恶性转化灶中NIH3T3细胞的DNA含有大大富集的具恶性转化能力的人肿瘤细胞DNA。此刻用某种人类特有的高度重复DNA序列，如Alu序列为探针，与上述最终所得的恶性转化灶中NIH3T3细胞的DNA文库杂交，就可从小鼠DNA中区分并分离出这种人肿瘤细胞的未知恶性转化基因克隆，即与此种人肿瘤相关的新的C-onc

3、原癌基因被异常激活的机理与肿瘤发生的相关性

既然原癌基因C-onc本身并别致癌，这么它与恶性肿瘤的发生有啥关系？它在恶性肿瘤发生过程中起啥作用？为啥有点慢病毒并别含有V-onc却也能起

恶性转化作用呢？应用别同实验体系的大量研究结果表明，在恶性肿瘤细胞中的原癌基因C-onc是别正常的，

是被异常激活的。所谓异常激活是指这些基因的表达在质和量的方面都发生异常改变。值

得注意的是在C-onc的等位基因中只要一具发生改变即可发生恶性转化，所以能够以为C-onc在致癌过程中起显性正调控作用。其次，C-onc的异常改变都发生在体细胞，即肿瘤细胞中，而别发生在胚系细胞中，即肿瘤的个体中这一C-onc的异常并非来源于遗传，这一点与后面要提及的抑癌基因是别同的。下面概括地介绍一下C-onc被异常激活的各种也许的机理并由此猜测与肿瘤发生的关系。1)病毒的启动子插入

别含V-onc的ALV感染宿主后通过较长埋伏期会诱发鸡的淋巴瘤。在所有被恶性转化的细胞DNA中都含有ALV原病毒的序列，并都位于第八对染XXX体C-myc

的上游处。与正常鸡的体细胞相比，被恶转细胞有一种mRNA明显增多，此mRNA含有ALV原病毒的5'-LTR和C-myc的转录产物。由此能够能够判断ALV插入

C-myc上游，其原病毒的5'-LTR起了启动子的作用，异常激活C-myc，使之表达提高了30-100倍，从而导致鸡淋巴瘤。往后发觉，ALV原病毒插入位置能够在C-myc上游，下游或较远的地点，都可异常激活C-myc而致癌。

2)基因突变

1982年11月美国两个实验室分不报告在人膀胱瘤细胞株T24,EJ中发觉V-rasH的同源序列C-rasH，C-rasH的序列与正常C-rasH相比，在第一外显子的12密码子由GGC/Glycine点突变成GTC/Valine,因而使其蛋白质产物P21也发生了改变。这种点突变在结肠癌，肺癌细胞株中也存在。进一步研究发觉点突变的C-rasH表达大大提高，且表达的是异常的产物，提示C-rasH的点突变是异常激活的关键，是细胞恶性转化的重要环节。卵巢癌和肾上腺癌中的C-gip，垂体腺癌和甲状腺癌中的C-gsp以及甲状腺和泌尿繁殖道肿瘤中的N-ras都有基因点突变。3)基因扩增

肿瘤细胞与正常细胞相比，往往可见一种染群体的改变，即肿瘤细胞染群体的某些部位有较强的均匀染群区（HSR）。HSR范围内某些基因拷贝数大大增加。如在结肠癌，小细胞肺癌和神经母细胞瘤中都有HSR，其范围内与myc同源的序列扩增100多倍，其转录的RNA也高与正常数十倍。另外鳞状细胞癌中的C-erbB，胃癌，乳腺癌和卵巢癌中的C-neu，肺癌中的L-myc都有基因扩增，提示C-onc拷贝的扩增使其过度表达。

4)基因重排

许多恶性肿瘤都有特定的染群体异常，即所谓标记染群体，在这些肿瘤细胞中往往可见特有的染群体缺失或易位。依照C-onc的染XXX体定位，非常容易了解染群体易位使C-onc的一部分序列位置转移。在新的染XXX体环境中形成C-onc基因重排。在原来正常环境下别表达或表达非常低的C-onc，在新位置新环境中就可被激活；此外，由于染群体易位时发生的断裂点往往在某C-onc的中间，使断裂点远端移

位重排后在新位置与其它基因的部分形成融合基因。这种融合基因表达的蛋白质产物与原来正常的产物的结构和功能就彻底别同了。上述这种由于染XXX体易位所致的基因重排和融合基因形成也许是肿瘤发生的重要机理之一。支持以上假讲的最典型的例子是Burkitt淋巴瘤。在Burkitt淋巴瘤细胞中最常见的标记染XXX体是t(8;14),t(2;8),和t(8;22)染群体易位。这些易位的断裂点使分不位于14q32的IgH,2p12的Igκ，22q11的Igλ和8q24的C-myc基因之间发生重排，使C-myc置于Ig重链或轻链基因启动子调控下被激活而使C-myc表达水平明显提高。另一具典型例子是慢粒白血病中t(9;22)（9q34;22q11）染群体易位使位于9q34的C-abl基因转移到第22对染XXX体上重排形成bcr-abl融合基因.使表达增高，蛋白质产物由P145变成P210，其络氨酸激酶活性大为增加。

5)基因之间的相互作用

许多肿瘤细胞中往往有别止一种C-onc表达异常。提示肿瘤的形成也许并非单一C-onc的异常激活即可凑效，而需几种C-onc改变的协同完成。非常也许一种C-onc的异常激活触发一系列其它C-onc的活化，从而达到最后致癌。例如对大鼠胚胎纤维母细胞为靶细胞的DNA转化实验中，单一的C-myc和C-ras分不都别能使之恶转，而两者并且加入靶细胞中即可产生恶性转化灶。又如NIH3T3细胞静止或被阻于G1时，C-myc表达非常低，此刻加入C-sis蛋白质同源物PDGF，就使C-myc表达大增，提示C-sis蛋白质产物会激活C-myc。两者在恶性转化中可有序贯的协同作用。

6)基因表达的表观遗传学监督(epigeneticsurveillance)机制的异常

随着分子生物学进入后人类基因组时代，也即功能基因组时代，经过对全基因组范围对基因表达过程的审视近年来形成了“表观遗传学”调控的概念。认识到妨碍基因是否能正确有效表达别仅是基因本身的结构序列的正确和完整等这些“有形的因素”，更有赖于基因身边的环境，空间构型及与其他分子间的相互作用等“无形的因素”,也即表观遗传学机理。目前认识到的最重要的调控基因表达的表观遗传学机理包括DNA上特定部位的甲基化，染XXX质中组蛋白的乙酰化和弱小RNA介导的基因静息(genesilencing)等。这些因素妨碍到基因在正确的时刻和空间，恰当地表达。假如这些机制发生异常和缺陷，难以实行表观遗传学的监督也会使正常细胞的恶性转化概率大大增加，目前已在许多肿瘤细胞中获得证据。

以上所归纳的各种C-onc被异常激活的致癌机理都有各自的实验依据和证明，所以都在一定程度上较令人信服地阐明了肿瘤形成的也许机理。然而应该记住这些假讲基本上建立在各自特定的实验体系上的，有其局限性，所以在分析某种特定肿瘤形成过程时，别应以偏盖全，将任何一种机理套用或推广到所有的肿瘤。实际上许多肿瘤形成过程往往可经过各种机理共同实现。值得注意的是，C-onc的异常激活是指在基因表达产物的质，量，稳定性和表达的时空等多方面的改变，而某种肿瘤中C-onc表达的改变也许侧重在一具方面或几个方面。因此C-onc

的异常激活本身算是很复杂的。此外，除了C-onc以外，还有其它机理参与致癌过程，如下面要谈到的抑癌基因。

4、原癌基因的分类

异常活化的原癌基因的致癌作用是经过其蛋白质产物来实现的。依照其蛋白质产物（癌蛋白）的活性，功能，分布能够将原癌基因大致加以分类。

1，癌蛋白与生长因子同源：如最早于1983年发觉C-sis（22q11）的蛋白质产物与血液中的PDGF同源,又如Kst-1/K-fgf产物与Angiogenesis生长因子同源。这类癌蛋白位于细胞质内，并分泌到细胞外。也许经过自分泌的直截了当作用刺激细胞别断增殖。

2，癌蛋白与生长因子受体同源或相同：如erb-B与EGFR,c-fms与CSF-MR,c-kit与SCFR,还有C-neu,c-trk,c-ret,c-sea等.此类原癌基因结构都包括配体结合区，跨膜区和胞质内催化结构区。催化活性多为tyrosine激酶.原癌基因的异常活化使细胞表面受体增多，在无配体刺激下受体分子可发生二聚化并激活激酶而致癌。

3，癌蛋白为细胞质内的具蛋白激酶活性的信号转递物质：这类基因包括C-src,C-raf-1,c-abl,c-mos,C-fes,pim-1,C-fgr,C-Ick,C-yes等.它们的蛋白质产物都有胞质内蛋白激酶活性，大多数酶具有tyrosine激酶活性，其胞质内的催化结构区相互同源。如C-src蛋白，其激酶

的底物包括许多其它信号转递蛋白，操纵细胞骨架构型的蛋白和细胞粘附相关蛋白。少数

酶为Serine/Threonine激酶活性，如C-raf-1。这类基因的突变等改变妨碍激酶的负调控区段，使其激酶活性持续强劲，别断使底物磷酸化，将刺激信号转递到细胞中枢而致癌。

4，癌蛋白为G蛋白,原癌基因是GTP-结合蛋白基因，如H-,K-N-ras,C-gip2,C-gsp。它们

的蛋白产物与GTP结合而使GTP变成GDP的过程，将细胞膜表面配体的信号，如生长因子，激素或神经递质作用的信号转递到细胞内的效应器，如腺苷酸环化酶和磷酸酯酶C。GTP转变成GDP的过程涉及与GAP(GTP活化蛋白)的结合。由点突变或扩增而激活的H-,K-N-ras基因产物P21会改变GAP与GTP的结合以及GTP酶之活性，从而妨碍GTP变成GDP的过程，使所转递到细胞内的效应器的信号刺激大为延长而致癌。

5，最大一组原癌基因癌蛋白是转录调控物质：如C-erbA,C-ets-1,C-ets-2,C-fos,C-jun,C-myc,C-myb,C-rel,C-ski,L-myc,N-myc,Hox11,lyt-10,Tal-1,E2A,PBX-1,Ttg-1,2,rhom-2.。这些基因都含有DNA结合和蛋白质结合的功能结构区，其蛋白质能与DNA相结合或与其它蛋白质结合成异二聚体再与DNA结合，调控下游靶基因的转录，在同意到细胞增殖或分化信号后这些基因的转录受到精确调控，从而对细胞增殖,分化等基本活动发生妨碍。例如C-myc算是调控细胞增殖或分化状况的基本基因,C-myc的异常高表达使细胞持续增殖

而别能进入终末分化。从而致癌。这些癌蛋白均分布于细胞核内，被以为本身算是转录因子。

6，bcl-2是仅发觉的调控细胞程序化死亡的癌基因，其蛋白质作用于线粒体内膜，能阻挠细胞发生凋亡而死亡，延长细胞生命期。尽管这本身并非致癌，但可为其它癌基因使细胞恶性转化提供条件和增加机遇。bcl-2蛋白的作用在基因剔除小鼠中表现为淋巴系统由广泛凋亡所致的萎缩，而在滤泡性B淋巴瘤中bcl-2由于基因重排而被异常激活。

5、抑癌基因及抑癌基因的致癌机理

1）抑癌基因及其与肿瘤发生的相关性

在癌基因的致癌作用以外，稍后又发觉了另一类与肿瘤发生相关的基因--抑癌基因.抑癌基因在细胞恶性转化过程中的作用与癌基因的显性正调控正好相反，起着显性负调控的作用。即抑癌基因的存在抑制着恶性表型的浮现，而抑癌基因中的一具等位位点丢失并不可能浮现恶性表型，必须抑癌基因的两个等位位点都丧失功能，细胞才会恶性转化。

抑癌基因的发觉和抑癌基因的概念最初是由肿瘤细胞与非肿瘤细胞融合实验中观看到的现象所提示的。肿瘤细胞与非肿瘤细胞融合后的第一代子代细胞是含有四倍体的非肿瘤细胞，别表现恶性表型。但四倍体细胞并别稳定。第一代子细胞分裂成下一代细胞过程中，来自非肿瘤细胞的正常染XXX体味逐渐丢失。随着正常染群体的逐步丢失，恶性表型逐步浮现。对此过程的认真分析表明某一正常染群体的存在能够抑制某种恶性表型浮现。再通过更认真地检测可将抑制某种恶性表型的功能进一步降实到一条正常染XXX体的某一区带，如此就逐渐认识到此区带内存在着能抑制恶性表型的抑癌基因。近年发明出杂合性丢失（LOH）的检测办法来发觉新的抑癌基因。其原理是利用疑为缺失区段周边或区段内的微卫星标记设计多对引物对待检肿瘤组织细胞和正常对比细胞基因组DNA先分不举行多重PCR扩增，再将产物分不用各微卫星标记的单对引物举行PCR，电泳显示PCR产物后，分不比较各微卫星标记的单对引物扩增出等位基因位点的大小和产物的多少。如所用单对引物能扩增出相同产量但大小别同的PCR产物，便能区分出等位基因位点上的差异，即证实其杂合性。反之，则为纯合性。经过反复认真比较肿瘤细胞和正常细胞之间某一位点的杂合状态的变化，分析出是否有基因丢失。目前发觉人类几乎所有常见的肿瘤都伴有一种或多种抑癌基因丢失或突变，抑癌基因的单位点丢失或失活形成遗传性肿瘤高发家族，但其个体还并非就发生恶性肿瘤。至今约十余种抑癌基