流行病学课件：第六章 实验流行病学

第六章实验流行病学Experimentalepidemiology学习目标【掌握】流行病学实验研究的概念、基本特征、类型；临床试验的概念及设计【熟悉】常见偏倚；优点与局限性【了解】应注意的问题概述设计与实施资料的整理与分析常见偏倚及应注意的问题

优点与局限性3目录4放血疗法一、概述5GeorgeWashington(1732-1799)如何科学评价放血疗法的效果?671816年，AlexanderHamilton336名患病士兵放血组(112名)：35名死亡非放血组(224名)：6名死亡病死率35/112=31.3%6/224=2.7%1.流行病学实验研究(epidemiologicalexperiment)：按照事先设计的要求，将研究对象随机分配到实验组和对照组，对实验组施加某种干预措施，对照组给与对照措施或不施加任何措施，随访观察一段时间并比较实验组和对照组在效应上的差异。8一、概述9研究对象实验组对照组随机干预措施对照措施随访原理效应效应比较基本特点随机对照干预前瞻10评价干预措施效果验证因果关系11一、概述2.用途类型研究对象干预单位用途临床试验病人个体疗效评价诊断价值现场试验未患病者个体个体预防措施社区试验未患病者群体群体预防措施12（1）按研究对象特征一、概述3.类型真实验(trueexperiment)

类实验(semi-experiment)：缺少流行病学实验研究四个基本特征中的一个或几个。133.类型（2）按所具备设计的基本特征二、设计与实施研究目的研究现场研究对象

干预措施样本量随机分组14设立对照盲法的应用结局变量观察期限基线资料随访收集资料1.明确研究目的研究对象(participants/patients)干预措施(intervention)对照措施(comparison)结局(outcome)15用阳性药平行对照(C)

评价阿卡波糖咀嚼片(I)治疗2型糖尿病(P)的有效性和安全性(O)评价国产奥曲肽(I)与进口奥曲肽(C)相比，治疗肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张出血(P)的疗效与安全性(O)。2.选择研究现场FDA认证的药物临床试验资格相应的诊疗能力提供足够数目的研究对象能承担临床试验的研究人员16临床试验人口相对稳定结局事件发生率较高评价疫苗效果时，近期无该病流行医疗卫生条件较好，领导重视、群众配合17现场/社区试验3.选择研究对象18制定严格的纳入标准和排除标准诊断标准疾病严重程度有无并发症、伴发症病史和既往治疗史年龄、性别、居住地3.选择研究对象19对干预措施有效预期发病率高无害依从性代表性阳性药平行对照评价阿卡波糖咀嚼片治疗2型糖尿病的有效性和安全性纳入标准：1、2型糖尿病患者(WHO标准，1999年)；2、已用磺酰脲类或/和双胍类治疗4周血糖控制不理想，FPG≥7.0mmol/L，餐后2小时血糖≥11.1mmol/L，HbA1c7%-10%；3、体重指数19≤BMI≤35；4、年龄18～70岁，男女均可，自愿参加并签署知情同意书20阳性药平行对照评价阿卡波糖咀嚼片治疗2型糖尿病的有效性和安全性排除标准：1、合并严重并发症者；2、3个月内使用胰岛素治疗者；3、有严重胃肠道疾病者；4、有肝、肾功能不全者;5、有多种药物过敏史、过敏性疾病患者；6、妊娠、哺乳期妇女；7、不能咀嚼者……214.估计样本量影响样本量大小的因素：对照组结局事件发生率实验组与对照组效应之差研究对象分组的数量显著性水平α

把握度(1-β)

单侧/双侧检验22234.估计样本量非连续变量样本量估计连续变量样本量估计/Menu/OE_Menu.htm

5.确定干预措施明确说明干预措施的实施方法，如药物的名称、来源、剂量、用法等。24阳性药平行对照评价阿卡波糖咀嚼片治疗2型糖尿病的有效性和安全性干预措施：杭州中美华东制药有限公司生产的阿卡波糖咀嚼片(50mg)，3次/日，每次1片，用餐前与前几口食物一起咀嚼服用。25治疗措施疾病转归用某药治疗某病，90%的患者痊愈，疗效如何？疾病的自限性安慰剂效应病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，从而让疾病症状得到舒缓的现象。非特异性“治疗”作用疾病的自限性安慰剂效应霍桑效应:“被研究”“被观察”的影响非特异性“治疗”作用疾病的自限性安慰剂效应霍桑效应未知因素非特异性“治疗”作用疾病转归非特异性“治疗”作用正确评价特异性治疗作用大小的基础不良反应是否由干预措施引起对照组试验组6.设立对照标准对照安慰剂对照交叉对照空白对照自身对照

历史对照设立对照的方法以现行公认的最有效的治疗方法作为对照旨在评价新疗法在疗效和安全性方面是否等同或优于现行疗法。(1)标准对照试验组服用试验药物，对照组服用安慰剂确定受试药物的绝对效应与不良反应(2)安慰剂对照适于目前尚无有效治疗的疾病病情较轻,使用安慰剂不会带来不良后果病情较重:试验药+常规治疗与安慰剂+常规治疗(2)安慰剂对照

标准对照安慰剂对照交叉对照空白对照

自身对照

历史对照设立对照的方法7.随机分组目的：平衡试验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而获得组间可比性。35简单随机分组分层随机分组整群随机分组36编号12345678910随机数字61289894470310678084序号53109412678分组AABBAAABBB简单随机分组人数及影响疗效的因素试验组对照组人数30043006男性(%)71.872.9平均年龄61.861.9平均体重76.576.7吸烟者(%)67.366.3平均收缩压(mmHg)135.8134.7心肌梗死史(%)14.514.7一项6010人的临床试验对照组和试验组比较可能影响结局的主观心理因素：对照组病人寻求额外治疗或退出；资料收集者对试验组更加关注；资料分析者尝试多种统计方法以得到有统计学差异的结论等38盲法(blinding)：在治疗和追踪随访期间，使参与研究的人员不知道分组的情况。8、盲法的应用（1）单盲(singleblind)研究对象不知道自己的分组和处理情况，观察者和资料分析者知道。（2）双盲(doubleblind)研究对象和观察者都不知道分组和处理情况缺点：较复杂，出现意外较难及时处理（3）三盲(tripleblind)研究对象、观察者、资料整理和分析者均不知道研究对象的分组和处理情况。研究对象、观察者和资料整理分析者都知道分组和处理情况。(4)非盲试验(开放试验，opentrial)阳性药平行对照评价阿卡波糖咀嚼片治疗2型糖尿病的有效性和安全性试验药：阿卡波糖咀嚼片对照药：阿卡波糖口服片如何实施盲法？44试验组：阿卡波糖咀嚼片+阿卡波糖口服模拟片对照组：阿卡波糖口服片+阿卡波糖咀嚼模拟片9、确定研究结局指标选择：疗效结局和不良反应结局、最终结局和中间结局、定性/定量指标测量：测量方法、判断标准等45欲评价胃出血止血药物的疗效，如何确定研究结局？(1)最终结局-止血效果治愈:用药后呕血、黑便停止并持续至疗效判定点；好转:用药后呕血、黑便的次数或量逐日减少，至疗效判定点减少超过50%；无效:未达上述标准。46(2)中间结局：血压、心率、血红蛋白、红细胞计数(3)副反应：过敏反应、肠道反应、肝/肾功能损害等4710、确定观察期限与研究目的、疾病自然史、结局事件出现时间等有关。以能观察到试验出现应有结果的时间来确定试验期限。4811、收集基线资料人口学数据疾病或健康状况影响因素49阳性药平行对照评价阿卡波糖咀嚼片治疗2型糖尿病的有效性和安全性基线资料：人口学数据：性别、年龄、职业等疾病或健康状况:FPG、餐后2小时血糖、HbA1c、血压、血脂、相关并发症

影响因素：行为生活方式、身高、体重等5012、随访收集资料51基线资料干预措施执行情况结局资料二、设计与实施研究目的研究现场研究对象

干预措施样本量随机分组52设立对照盲法的应用结局变量观察期限基线资料随访收集资料实验设计的三要素受试对象处理因素

实验效应（结局）53研究现场选择标准样本量随机分组干预措施对照措施选择:疗效/副反应结局的定义测量(资料收集)方法盲法观察期限内容实验设计的基本原则

随机(randomization)

对照(control)盲法(blinding)

重复(replication)三、资料的整理与分析551.统计描述2.统计推断包括：受试者的一般情况、组间可比性、依从性等，效果评价指标56有效率=治疗有效人数/治疗总例数治愈率=治愈人数/治疗总例数病死率=因某病死亡人数/某病受治疗人数N年生存率=N年存活病例数/某病接受治疗人数不良事件发生率=发生不良事件例数/治疗例数（1）临床疗效评价指标57保护率(protectiverate,PR)=(对照组发病率-试验组发病率)/对照组发病率效果指数(indexofeffectiveness,IE)=对照组发病率/试验组发病率抗体阳性率=抗体阳性人数/检查总人数（2）传染病预防效果评价指标58疾病频率的改变人群知识、态度、行为的改变生存质量的改变投入产出效果评价（3）慢性病防治效果评价指标四、常见偏倚及应注意的问题59（一）常见偏倚排除不依从

失访——影响外推——样本量减少；

破坏组间可比性维持原随机分组(intention-to-treat)分析遵循研究方案(per-protocol)分析四、常见偏倚及应注意的问题60（二）应注意的问题伦理学问题：科学性、有益、知情同意

研究顺序五、优点与局限性优点：干预措施人为控制、研究对象随机分组，组间可比性好前瞻性研究，资料更可靠

因果论证强度高

可获得一种干预与多个结局的关系61五、优点与局限性局限性：设计、实施要求高，花费高

研究对象代表性不够时影响结果外推依从性有时难以保证伦理学问题不可避免62研究实例结合流行病学实验研究设计、实施及资料分析的要点阅读案例6-163小结1.流行病学实验研究的概念（原理）、基本特征、类型2.临床试验的概念及设计3.常见偏倚4.优点与局限性65临床试验(clinicaltrial)以病人为研究对象，以病人个体为单位进行分组的试验方法。主要用于评价药物或治疗方法是否安全、有效，也可用于筛检试验或诊断试验的评价。如药物的临床试验。66现场试验(fieldtrial)以未患病的自然人群中的个体为干预单位的试验研究。主要用于评价预防措施效果。如疫苗效果评价。67社区试验(communitytrial)以未患病的社区人群整体作为干预单位的试验研究主要用于评价预防措施效果。68治疗措施疾病转归非特异性“治疗”作用？疾病转归非特异性"治疗"作用(1)标准对照疾病转归非特异性"治疗"作用(2)安慰剂对照7.随机分组分组隐匿(allocationconcealment)招募病人的研究者和病人在分组前不知道分组方案。7273相对危险度降低(relativeriskreduction,RR