哈尔滨医科大学护理学院内科护理教研室

哈尔滨医科大学护理学院内科护理教研室第1页/共88页病毒性肝炎在我国危害极大我国乙肝病毒感染者逾1.2亿

10%乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高第2页/共88页第一部分肝炎总论及病因分类转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离？？第3页/共88页病毒性肝炎的分类黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性第4页/共88页

病毒性肝炎病毒性肝炎目前已知的嗜肝病毒有五种：

HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）？第5页/共88页第二部分各型病毒性肝炎病原学第6页/共88页一、甲型病毒性肝炎甲肝●HAV为单股正链RNA病毒，归类于小RNA病毒科肝炎病毒属●病毒形态：1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。病毒直径27nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒（一）病原学第7页/共88页甲肝（二）流行病学●传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后3～4周，基本无传染性第8页/共88页甲肝●传播途径：粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起第9页/共88页●易感人群及免疫力好发于儿童与青少年感染后免疫力持久我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性6个月以内婴儿母亲抗体第10页/共88页甲肝（三）发病机理以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。第11页/共88页甲肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6周2.流行季节3.临床特点●HAV隐性感染多于显性感染●临床病例无黄疸型多于黄疸型第12页/共88页●甲肝预后良好甲肝（五）预后●无慢性化倾向●无演化成肝癌的危险●发生肝衰竭者罕见第13页/共88页二、乙型病毒性肝炎乙肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）第14页/共88页1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒第15页/共88页Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）第16页/共88页●小球形颗粒：直径22nm数量最多●管形颗粒：22×40～400nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。“空心汤团”第17页/共88页2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1第18页/共88页乙肝3.HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗第19页/共88页●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等第20页/共88页乙肝（2）抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期●抗-HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。第21页/共88页乙肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中第22页/共88页乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右第23页/共88页乙肝（4）抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差第24页/共88页（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc第25页/共88页（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性第26页/共88页（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。第27页/共88页（二）流行病学1.传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2.传播途径：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含

HBV的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。第28页/共88页垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式第29页/共88页3.易感人群（1）感染者年龄高峰（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。第30页/共88页乙肝（三）发病机理1.HBV进入肝细胞的过程：肝细胞PHSA受体HBVPHSA第31页/共88页乙肝2.HBV在体内的复制过程是一个逆转录过程HBVDNAcccDNA前基因组RNA3.HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP抗-LMP自身免疫第32页/共88页乙肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6个月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性携带者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

静止性肝硬化

2.临床类型：第33页/共88页乙肝（五）预后●婴幼儿期感染：近90%转为慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”第34页/共88页三、丙型病毒性肝炎丙肝（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属第35页/共88页丙肝1.HCV形态特征病毒直径36～62nm，球形，与黄病毒相似2.HCV基因组结构HCVRNA全长约10kb含三个编码区C区M区E区核心蛋白“C”基质蛋白“M”外膜蛋白“M”（高度保守）（易变）第36页/共88页●HCV基因型：>10个我国主要以1b型为主丙肝3.抗-HCV目前尚无法检测HCV的抗原成份。抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志第37页/共88页（二）流行病学丙肝1.传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者2.传播途径：主要通过血液/体液传播其他：性传播、垂直传播3.易感人群：人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高第38页/共88页丙肝（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主（四）临床特点潜伏期：2～26周，平均8周特点①隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见②急性丙肝较少见③慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。第39页/共88页丙肝（五）预后HCV感染极易转为慢性HCV感染慢性化率为40%～50%，有报道高达87.5%30%～50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝第40页/共88页第三部分病毒性肝炎的病理特点及临床表现第41页/共88页病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化第42页/共88页三、淤胆型肝炎（一）病理特点：（二）临床表现●起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；●胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；●化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆红素为主；γ-GT、ALP及胆固醇明显升高。临床特点第43页/共88页四、重型病毒性肝炎分类标准急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度<40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重肝第44页/共88页重肝（一）病理特点：重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝细胞再生，假小叶形成。第45页/共88页亚急性肝坏死第46页/共88页重肝（二）临床表现●急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病多在2周以内。●亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周～数月。●慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长且有反复波动趋势，常迁延数月。第47页/共88页重肝1.重型肝炎的临床特征性表现①极度乏力；②消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆；③黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.1mol/L或大于正常值10倍）④出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；第48页/共88页⑤腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；⑥可出现肝性脑病表现；⑦肝浊音界缩小；⑧酶—胆分离；⑨凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度<40%。1.重型肝炎的临床特征性表现第49页/共88页重肝2.重型肝炎的常见并发症：大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等肝性脑病的发生机理①脑水肿②氨中毒学说③γ-氨基丁酸（GABA）假说④假性神经递质学说⑤氨基酸代谢失衡学说AAA：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮第50页/共88页重肝3.重肝的预后总病死率仍在30%～50%出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。第51页/共88页第四部分实验室检查第52页/共88页一、血像急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细胞相对慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可减少第53页/共88页二、肝功能检查1.血清酶测定（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）●分布：肝>肾>心>肌肉●血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行●意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助第54页/共88页（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）●AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT胞浆内AST线粒体内（3）γ-GT和ALP(AKP)●两者均是反应胆汁淤积的指标γ-GT肝细胞膜结合

ALP肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中第55页/共88页2.胆红素测定（1）血清胆红素●血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度（2）尿二胆●尿胆红素：均为结合胆红素●尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性第56页/共88页3.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低●重型肝炎：可升高预后较好？●诊断PHC：>500ng/ml，4周以上

200～500ng/ml，8周以上第57页/共88页4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能●球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助●白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标第58页/共88页5.凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度VitK依赖性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝脏合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12～16秒PTA＝303PT—8.7×100%（80%～100%）PTA<20%时可自发性出血，<10%时预后恶劣淤胆维生素K纠正试验第59页/共88页三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★（一）甲肝●ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。●抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查（二）乙肝1.“两对半”的意义判定有无传染性？●HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。第60页/共88页●抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。●HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。●抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDAN检测。●抗HBc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。●抗HBc-IgG（＋）：凡有过HBV感染者均可阳性，凭此不能判断目前HBV的感染状态。第61页/共88页2.HBVDNA（＋）——是病毒感染的直接证据（—）——提示病毒复制水平低或已清除第62页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三阳小三阳第63页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，传染性强第64页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性现症感染，传染性强。“大三阳”第65页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有无传染性应结合HBVDNA检测结果“小三阳”第66页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBVDAN结果第67页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性第68页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①注射疫苗后；②遥远的过去有过HBV感染第69页/共88页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①窗口期，抗-HBs即将出现；②HBV感染已过第70页/共88页（三）丙肝●抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性●抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢性化或重症化●HCVRNA是HCV感染和有传染性的直接证据第71页/共88页第五部分诊断与鉴别诊断第72页/共88页病毒性肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查

◎推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要。◎重肝的早期诊断依据：在急性或慢性肝炎的基础上，出现：①黄疸进行快速升高：数天内达171mol/L以上；②乏力及消化道症状进行性加重；③酶—胆分离；④PT进行性延长，PTA降低。第73页/共88页第六部分病毒性肝炎的治疗第74页/共88页一、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。1.一般治疗：休息、营养2.对症治疗：选用1～2种药物即可3.抗病毒治疗：一般不需要第75页/共88页二、慢性病毒性肝炎的治疗治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病毒治疗是关键。常用药物-干扰素（INF-

）拉米夫定（贺普丁）氧化苦参碱其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、胸腺肽等FDA批准（一）慢性乙肝的抗病毒治疗第76页/共88页1.INF-

●病例选择：①感染时间较短；②有肝炎活动（ALT升高）史；③病毒滴度较低；④HBV无前C区突变；⑤非垂直传播者。●禁忌症①肝脏储备功能差：②有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；③严重的心律失常；④WBC、PLT明显降低；⑤对本药过敏或用药后黄疸加深者。第77页/共88页2.拉米夫定

2’,3’-脱氧-3’-硫代胞咪啶●主要作用机理：竞争性抑制DNAP●可产生急性耐药性（48周——7.3%）

YMDD变异：Y（酪氨酸）

M（蛋氨酸）I（异亮）

D（天冬氨酸）V（缬）

D（天冬氨酸）3.氧化苦参碱：第78页/共88页（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗目前国际公认的药物：INF-

●宜大剂量、长疗程（6～12个月）●疗效●急性丙肝的抗病毒治疗与利巴韦林合用可能提高疗效第79页/共88页三、重型病毒性肝炎的治疗●病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力●治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主，防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再生的机会。第80页/共88页●治疗措施：①早期诊断，及早卧床休息；②维持水、电解质、热量平衡；限制水、钠摄入③抗病毒及免疫调节治疗：尚有争议第81页/共88页●重肝治疗措施：④防治肝细胞坏死，促进肝细胞再生⑤改善微循环⑥预防和控制出血⑦预防和治疗肝性脑病⑧防治肝肾综合征⑨预防和控制感染第82页/共88页第七部分病毒性肝炎的预防第83页/共88页一、管理传染源甲肝、戊肝———消化道隔离乙肝～丁肝———血液/体液隔离重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员二、切断传播途径三、保护易感人群1.甲肝的预防被动免疫：人丙种球蛋白主动免疫：基因工程疫苗已应用于临床第84页/共88页2.乙肝的预防被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白主动免疫：基因工程疫苗——已推广基因疫苗——在研究中3.丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段免疫球蛋白的预防效果也不肯定第85页/共88页THEEND第86页/共88页Xp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMeMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$q$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTk