20130715G-菌研究进展与治疗对策

2010年CHINET监测网（14家）

分离菌株以革兰氏(-)菌为主

革兰氏（-）71.6%革兰氏（+）28.4%

革兰氏(-)菌感染以肠杆菌科、非发酵菌为主中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据非发酵菌35.78%肠杆菌科48.76%第一页，共58页。2012年本院细菌监测情况革兰氏（-）60.7%革兰氏（+）35.6%

革兰氏(-)菌感染以肠杆菌科、非发酵菌为主中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据非发酵菌23.3%肠杆菌科35.8%共分离到细菌2593株：G-菌1559株，G+菌922株，真菌100株。全院分离菌株以革兰氏(-)菌为主第二页，共58页。革兰氏阴性菌分类肠杆菌科革兰氏阴性菌非发酵革兰氏阴性菌其它

嗜血杆菌属、军团菌属、弧菌属、气单胞菌属、弯曲菌属、螺杆菌属第三页，共58页。2012年本院临床分离株中前十位细菌第四页，共58页。肠杆菌科细菌第五页，共58页。肠杆菌科革兰氏阴性菌埃希菌属（大肠埃希菌）克雷伯菌属（肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌）肠杆菌属（阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）枸橼酸杆菌属（费劳地枸橼酸杆菌）沙雷菌属（粘质沙雷菌、红色沙雷菌）摩根菌属（摩根摩根菌）第六页，共58页。肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机制外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%抗生素作用靶位的改变8%外排泵机制细菌产生-内酰胺酶80%第七页，共58页。临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶)第八页，共58页。由质粒介导的2be类-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一SirotD.JAntimicrobChemother1995;36:19超广谱-内酰胺酶

extended-spectrum

-lactamases,ESBLs第九页，共58页。产ESBLs菌株的耐药特点细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-3代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效。第十页，共58页。院内肠杆菌产ESBL情况严重第十一页，共58页。

产ESBL肠杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)2005–2010年CHINET细菌耐药监测第十二页，共58页。什么是AmpC酶？属BushⅠ组，由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶存于肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属、铜绿假单孢菌属耐头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂其控制基因(AmpD基因)可突变为持续过量产酶株近年质粒介导的产AmpC酶株第十三页，共58页。产ESBL

与AmpC

的差别

ESBLAmpC

耐药谱 多重 多重对三代头孢 多耐药 耐药头孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药氧哌/三唑 大多敏感 耐药头霉菌素 敏感 耐药碳青霉烯类 敏感 敏感第十四页，共58页。小结对于肠杆菌科革兰氏阴性菌：β-内酰胺酶是一个重要的问题。产ESBLs的细菌最主要是——大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。产Ampc酶的细菌最主要是——阴沟肠杆菌、沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌等。同时产ESBLs和Ampc酶可导致多种抗生素耐药。第十五页，共58页。治疗策略去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等,同时应防止产EBSLs细菌的医院内扩散。（研究显示,重症监护病房、住院日延长(≥7d)、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态(如器官移植)、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄≥60岁等都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。）第十六页，共58页。什么药物不受ESBLs影响？喹诺酮类头霉素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）酶抑制剂碳青霉烯类（亚胺培南/美罗培南）

以上四类抗生素对多数ESBLs稳定第十七页，共58页。持续高产Ampc酶细菌感染的治疗对策碳青霉烯类（亚胺培南/美罗培南）四代头孢菌素喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷类：阿米卡星避免使用第三代头孢菌素（即使药敏显示敏感）避免使用酶抑制剂复合制剂第十八页，共58页。2012年本院大肠埃希菌抗菌药物敏感性分析第十九页，共58页。2012年本院肺炎克雷伯菌抗菌药物敏感性分析第二十页，共58页。碳青霉烯类耐药肠杆菌出现是新的挑战碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1）第二十一页，共58页。

2005~2010年CHINET肺克对碳青霉烯类耐药率（%）肺克株数200521362006283420073037200834352009455620102093第二十二页，共58页。浙江省肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率2001~2010第二十三页，共58页。2011-2012年本院肠杆菌对碳青霉烯耐药率第二十四页，共58页。KPC型感染的抗菌治疗齐艳等.现代实用医学.2010;22(5):485-486;肖永红等.中国新药杂志.2011;20(3):219-224目前临床有关KPC细菌感染治疗的数据不多，临床可供选择的有效抗菌药也非常有限，仅有少数病例和单个病例的报道这些药物可供参考，但还需要结合体外药物敏感性结果加以选择第二十五页，共58页。非发酵菌第二十六页，共58页。非发酵菌非发酵革兰阴性杆菌(nonfermentativeGram-negativebacilli,NFGNB)指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖，需氧或兼性厌氧、无芽胞的革兰阴性杆菌第二十七页，共58页。非发酵菌-主要种类假单胞菌属铜绿假单胞菌施氏假单胞菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌莫拉菌属产碱杆菌属木糖氧化产碱杆菌伯克菌属洋葱伯克菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌黄杆菌属脑膜脓毒金黄杆菌产碱杆菌属第二十八页，共58页。非发酵菌的变迁（中国CHINET2005-2010）总的菌株数227743394536001362164367047850糖非发酵菌菌株数689697519644103191282313751铜绿假单胞菌(%G-)38.449.641.439.138.336.9不动杆菌属(%G-)30.430.432.735.137.440.2嗜麦芽单胞菌(%G-)5.85.155.25.34.7洋葱伯克霍尔德菌（%）2.52.02.32.22.32.3金黄杆菌（%）3.31.83.01.61.61.3产碱杆菌属（%）1.71.41.41.00.90.8铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌不动杆菌属洋葱伯克霍尔德菌构成比（%）金黄杆菌属产碱杆菌属鲍曼不动杆菌（86%-90%）以3种细菌为主检出率略有降低，但不动杆菌属细菌有增加趋势第二十九页，共58页。铜绿假单胞菌第三十页，共58页。2010年CHINET14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据第三十一页，共58页。2012年本院铜绿假单胞菌抗菌药物敏感性分析第三十二页，共58页。铜绿假单胞菌感染：治疗原则首先区别定植和感染大多数铜绿假单胞菌感染单药（内酰胺类等杀菌剂）足够

慎用亚胺培南铜绿假单胞菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，下列情况下考虑联合治疗铜绿假单胞菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素医院用药策略：抗生素干预策略 第三十三页，共58页。铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标1、控制感染2、降低细菌载量3、减缓耐药发生在慢性肺部结构性改变（COPD、支扩或CF）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！FEMSMicrobiolLett300(2009)153–164第三十四页，共58页。铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多为联合或上述药过敏而选用第三十五页，共58页。铜绿假单胞菌感染的联合用药联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌氨基甙类抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌喹诺酮类2005

ATS；2007

IDSA第三十六页，共58页。对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑考虑联合用药考虑应用多粘菌素考虑“耐药≠无效”，采用高剂量、延长给药时间的给药方法（舒普深3.0q6h）提高宿主抗感染免疫力和“去定植疗法”β-内酰胺药物+氨基糖苷类：

协同，后者不良反应大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高+大环内脂：抗biofilm

第三十七页，共58页。Multidrug-resistantA.baumannii(MDRAB)

Resistanceto3ormorethan3kindsofantibiotics抗假单胞菌头孢菌素antipseudomonalcephalosporins抗假单胞菌碳青霉烯类antipseudomonalcarbapenemsβ-内酰胺酶的的抑制剂组合β-lactamaseinhibitorcombinations抗假单胞菌氟喹诺酮类药物antipseudomonalfluoroquinolones氨基糖苷类aminoglycosidesPandrug-resistantA.baumannii,PDRABresistancetoallantibioticsbutpolymycinandtigecyclineClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81第三十八页，共58页。“XDR”：extremedrugresistance对抗绿脓的头孢菌素抗绿脓的碳青霉烯类ß-内酰胺抗生素复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类替加环素多粘菌素第三十九页，共58页。鲍曼不动杆菌第四十页，共58页。鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶KarageorgopoulosDEetal.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62第四十一页，共58页。2010年CHINET14家医院5523株不动杆菌属

的耐药率（%）中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据第四十二页，共58页。2012年本院鲍曼不动杆菌抗菌药物敏感性分析第四十三页，共58页。2011-2012年本院鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类发生率第四十四页，共58页。鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；常需结合临床给予支持治疗和良好的护理2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案第四十五页，共58页。鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加环素（tigecycline）四环素类：米诺环素、多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟其他β内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴坦第四十六页，共58页。常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，耐药菌株少含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性对鲍曼不动杆菌杀菌活性不如碳青霉烯类强1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第四十七页，共58页。%year不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速增加2007-2011年CHINET耐药监测结果第四十八页，共58页。CID2010:51(1July)不动杆菌的抗菌药治疗剂量舒巴坦的每日用量是6克第四十九页，共58页。药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素联合100mg首剂，以后50mgq12h2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》第五十页，共58页。根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案第五十一页，共58页。鲍曼不动杆菌联合治疗方案

两种抗菌药物联合

三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦＋米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦＋多西环素＋碳青霉烯类2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案第