2013年中国痛风临床诊治指南解读

背景与流行病学痛风与高尿酸血症的定义临床表现辅助检查痛风诊断治疗方案及原则进一步需要探讨的问题提纲第一页，共75页。背景发病率各地不一常常出现误诊治疗不规范饮食治疗的误区何时给予降尿酸治疗存在争议降尿酸治疗的目标与疗程存在争议发病机制尚未完全清楚第二页，共75页。痛风的定义持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征痛风的属性

代谢性疾病Metabolicdisease

风湿性疾病Rheumaticdisease

晶体相关性疾病Crystalrelatedarthropathies

第三页，共75页。嘌呤代谢紊乱

尿酸排泄减少尿酸产生过多

高尿酸血症

尿酸盐晶体沉积

痛风痛风的发病机制第四页，共75页。痛风－异质性的（heterogenous)疾病痛风性急性关节炎高尿酸血症痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸盐肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石第五页，共75页。高尿酸血症的定义高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量 男性超过416μmol/L(7.0mg/dl)； 女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变occccoocHNHNHNHN1234567892、6、8三氧嘌呤第六页，共75页。流行病学亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男件25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血症患者发展为痛风（台湾1991～1992）痛风发病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～1.33%（2004年南京）朱深银等，医药导报，2006邵继红等.疾病控制杂志,2004第七页，共75页。5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生第八页，共75页。血尿酸水平升高的原因排出减少合成增加混合成年人的高尿酸血症排出减少占90％第九页，共75页。

无高尿酸血症无痛风

◆高尿酸血症是痛风最重要的生化基础◆尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果◆痛风发生率与血尿酸水平显著正相关第十页，共75页。高尿酸血症≠痛风◆5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风

◆1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高◆高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风◆高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病第十一页，共75页。无症状高尿酸血症期急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期痛风病程分期第十二页，共75页。急性期间歇期慢性期第十三页，共75页。

痛风最常见的、最初的临床表现尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织痛风性关节炎

（Goutyarthritis)第十四页，共75页。痛风性关节炎发病机制尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作。第十五页，共75页。饮酒 出血高嘌呤饮食 急性痛（感染）创伤 药物手术（术后3～5天） 化放疗16痛风急性发作诱因第十六页，共75页。跖趾关节膝足背腕踝指足跟肘17痛风性关节炎受累关节第十七页，共75页。

急、快、重、单一（戏剧性）、非对称

第一跖趾关节多见，数日可自行缓解反复发作，间期正常痛风性关节炎临床特点第十八页，共75页。反复发作逐渐影响多个关节大关节受累时可有关节积液最终造成关节畸形痛风性关节炎临床特点第十九页，共75页。痛风性肾病：慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。尿酸性肾结石：20％～25％并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。痛风性肾病第二十页，共75页。痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。痛风发作间歇期与痛风石第二十一页，共75页。其他特点非典型部位急性痛风关节炎的发生率明显增高老年女性甚至出现多关节炎。高尿酸血症患者，若未治疗5年后12%可出现痛风石，20年后出现痛风石的比例为55%。骨关节炎患者，存在Heberden’s结节部位出现痛风石的时间明显缩短，该结果提示对于骨关节炎合并高尿酸血症患者更应关注短期内出现痛风关节炎的风险。第二十二页，共75页。痛风临床表现第二十三页，共75页。X线－骨质破坏血－尿酸、相关血脂、血糖尿－尿酸、PH值关节液－鉴别晶体、炎性组织学检查－尿酸盐结晶辅助检查第二十四页，共75页。血尿酸

119-416umol/L（女性368）急性发作时也可正常降至正常可减少关节炎发作辅助检查第二十五页，共75页。

量－增多，外观－白色细胞数－增多结晶－偏振光显微镜下－被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光辅助检查关节液检测第二十六页，共75页。第二十七页，共75页。X线：

B超：早期正常静脉肾盂造影软组织肿胀关节软骨边缘破坏骨质凿蚀样缺损骨髓内痛风石沉积辅助检查影像学第二十八页，共75页。痛风X线检查第二十九页，共75页。

1、急性关节炎一次以上的发作

2、1天内炎症达高峰

3、单关节炎发作

4、发红复盖关节

5、1MTP疼痛或肿胀

6、单侧1MTP关节发作

7、单侧跗关节发作

8、痛风石（证实或可疑）

9、高尿酸血症10、X线关节内偏心性肿胀11、线皮质下囊肿无侵蚀12、发作时关节液中MSUM微结晶13、发作时关节液微生物培养阴性

须满足至少6条或以上标准

临床诊断标准

第三十页，共75页。

并发症的治疗综合性高尿酸血症的治疗急性期治疗间歇期治疗

综合性治疗

第三十一页，共75页。

改善生活方式积极治疗相关的代谢性危险因素避免应用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物高尿酸血症的治疗建议无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识第三十二页，共75页。高尿酸血症的治疗建议：饮食控制饮食控制：低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜）多吃蔬菜、水果避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒）多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄坚持运动，控制体重

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识第三十三页，共75页。积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素：高脂血症高血压高血糖肥胖吸烟第三十四页，共75页。避免应用使血尿酸升高的药物噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂碱化尿液、多饮水，每日尿量在2000ml以上高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物第三十五页，共75页。增加尿酸排泄的药物包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者第三十六页，共75页。代表药物:苯溴马隆用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr<60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次注意事项：应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在之间保证每日饮水量1500ml以上监测肝肾功能可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证通常情况下服用6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常第三十七页，共75页。

为防治尿酸结石的重要措施碱化尿液可使尿酸结石溶解-尿液pH<5.5时,尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少；-pH>6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在将尿pH维持在范围最为适宜常用的碱性药物为碳酸氢钠

碱化尿液

第三十八页，共75页。抑制尿酸合成

——代表药物为别嘌呤醇用法：成人初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mgCcr<60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/日Ccr<15ml/min禁用

注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用第三十九页，共75页。治疗目标血尿酸<357umol/l(6mg/dl)第四十页，共75页。无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议流程图无症状高尿酸血症无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值9mg/dl以上生活指导3-6月无效药物治疗药物治疗联合生活指导生活指导3-6月无效药物治疗药物治疗联合生活指导危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常第四十一页，共75页。痛风的治疗遗传因素——家族易感性（不可控）环境因素——生活方式相关（可控）

最佳治疗方案

非药物治疗+药物治疗第四十二页，共75页。1.迅速有效地控制痛风急性发作2.预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。3.纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风

治疗目的

理想血尿酸值为300umol/L以下第四十三页，共75页。

低嘌呤饮食多饮水

碱化尿液急性期休息避免外伤，受凉，劳累避免使用影响尿酸排泄的药物相关疾病的治疗

一般治疗

第四十四页，共75页。急性痛风性关节炎的治疗（1）按照痛风自然病程，分期进行药物治疗没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用药物选择：非甾体抗炎药（NSAIDs)

秋水仙碱(colchicine)

糖皮质激素（glucocorticoids)AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应第四十五页，共75页。及早、足量使用，症状缓解后减停急性发作时，不开始即给予降尿酸药已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药急性痛风性关节炎的治疗（2）第四十六页，共75页。间歇发作期及慢性期的降尿酸治疗生活方式调整预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs在开始降尿酸治疗的同时,进行降尿酸药物治疗最小有效剂量，1个月——6个月第四十七页，共75页。高尿酸血症急性痛风一次以上发作痛风石形成慢性痛风石性关节炎（影像学证实）尿酸性肾石病，肾功能受损发作时关节液中MSUM微结晶降尿酸药物应用指征满足以上1个条件即可第四十八页，共75页。急性发作平息长期甚至终身使用监测不良反应目标水平：维持长期稳定，血尿酸＜6.0mg/dl使痛风石吸收，血尿酸＜5.0mg/dl

安全合理使用降尿酸药物第四十九页，共75页。降尿酸药物抑制尿酸生成的药物—黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶

降尿酸药物（1）第五十页，共75页。种类适用于安全性促尿酸排出苯溴马隆丙磺舒抑制尿酸合成别嘌呤醇肾功正常或轻度受损尿尿酸＜600mg/24h无肾石尿尿酸≥1000mg/24h肾功受损、泌尿系结石史排尿酸药无效较好有严重事件报告51

降尿酸药物（2）第五十一页，共75页。第五十二页，共75页。4.McLeanL,BeckerMA.In:HochbergMC,SilmanAJ,SmolenJS,WeinblattME,WeismanMH,eds.

Rheumatology.

5thed.Philadelphia,PA:MosbyElsevier;2011:1841-1857.尿酸排泄不良高尿酸血症男性血尿酸超过416μmol/L（7.0mg/dl）女性血尿酸超过357μmol/L（6.0mg/dl）嘌呤代谢紊乱，过度生成尿酸尿酸盐结晶形成尿酸盐微晶释放炎症级联反应痛风发作各国指南推荐，保持血尿酸水平<357umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键高尿酸血症是痛风最重要的生化基础高尿酸血症是痛风最直接的危险因素尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关高尿酸血症（HUA）是痛风发病的最重要生化基础第五十三页，共75页。痛风的临床特点第五十四页，共75页。黄嘌呤氧化酶抑制剂促尿酸排泄药代表药物别嘌醇非布司他丙磺舒苯溴马隆作用机制抑制Mo4+型黄嘌呤氧化酶抑制Mo4+型和Mo6+型黄嘌呤氧化酶竞争性抑制肾小管对有机酸转运，抑制肾小管对尿酸重吸收，增加尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的再吸收，降低血中尿酸浓度代谢途径主要经肾排泄消除肝和肾消除主要经肾排出主要由胆汁排泄用法用量初始剂量一次50mg（半片），一日1～2次，每周可递增50～100mg（半片-1片），至一日200～300mg（2片-3片），分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg（6片）肾功能损伤患者必须减少剂量起始剂量为40mg，每日一次。给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg达到最大推荐剂量仅需一步轻中度肾损伤或肝损伤患者无需调整剂量口服，开始小剂量每次0.25g，每日2次，1周后增至每次0.5g，每日2次；最大剂量每日2g老年患者因肾功能减退，用量应适当减少口服，每天1次，每次50mg，逐渐增加剂量，连续3～6个月早饭后与碳酸氢钠3g同服，以保持尿液碱化，利于尿酸结晶溶解每天最少饮1.5～2L水维持量每天100～150mg注意事项一般餐后服用较好服用华法林和噻嗪类药物的患者需要调整剂量对别嘌醇有严重不良反应的患者应停用别嘌醇并不再重新服用服药可不考虑食物因素服用华法林和氢氯噻嗪的患者无需调整剂量服用硫唑嘌呤或硫嘌呤的患者禁用非布司他对磺胺有过敏反应者禁用急性痛风发作和肾、输尿管有尿结石者不宜使用；如必须使用，可与小剂量秋水仙碱或吲哚美辛合用，并大量饮水和碱化尿液用药期间需定期测定血尿酸、血常规、酸碱平衡，根据测定结果调整药量消化性溃疡和血液系统异常者慎用肾肝功能减退，肌酐清除率小于30ml/分钟者应用后效果不佳，老年人有肾肝功能不全者禁用孕妇慎用2岁以下儿童和肿瘤引起的高尿酸血症不宜使用不宜与水杨酸钠、利尿剂、双氢氯噻嗪、醋唑酰胺、保泰松、吲哚美辛、口服降糖药等同服中等或严重肾功能不足者及孕妇慎用在治疗期间，每天同时加服碳酸氢钠3g，饮用液体量不得少于1.5～2L，以维持尿液呈中性或微碱性高尿酸血症及尿酸结石的患者，其尿液pH应调节在6.2～6.8之间在服药期间如果痛风发作，建议将所用药量减半，必要时可服秋水仙碱或消炎药以减轻疼痛。5.Garcia-ValladaresI,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2011Oct;3(5):245-53.6.各产品说明书降尿酸药物的种类第五十五页，共75页。欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%仍有33%

SUA>360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32%有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹别嘌醇—双刃剑第五十六页，共75页。别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第五十七页，共75页。轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第五十八页，共75页。重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型

别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片第五十九页，共75页。服用别嘌醇患者中1.5%－2%发生病死率：SJS：5%－10％；TEN：30%－40％是导致的重症药疹的最重要原因潜伏期比较长老年患者因伴有不同程度的肾脏损害，因此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积别嘌醇在体内代谢慢，有学者认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄别嘌醇药疹是别嘌醇不能耐受的重要原因第六十页，共75页。61次黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤脱氨酶尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶选择性抑制非布司他--选择性抑制作用，

减少尿酸的生成7.ErnstME,etal.ClinTher.2009Nov;31(11):2503-18.非布司他第六十一页，共75页。非布司他：针对双位点，作用更强劲黄嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。非布司他与Mo4+和Mo6+均能结合。故而，非布司他的作用更强劲。8.UhM,etal.JClinRheumatol.2011Jun;17(4):204-6.第六十二页，共75页。非布司他的降尿酸效果优于别嘌醇3项研究证明非布司他80mg降尿酸效果优于别嘌醇9，10起始剂量为40mg的非布司他降尿酸效果与别嘌醇相似93个三期临床研究9-11，仅一项研究中包括非布司他40mg,每一项研究中都包括非布司他80mg和别嘌醇9，10APEX研究中,血清肌酐>1.5mg/dL且≤2mg/dL的患者(n=10)每日服用别嘌醇100mg10CONFIRMS研究中,别嘌醇组中肌酐清除率≥30mL/min且≤59mL/min的患者(n=145)每日服用别嘌醇200mg，其他所有的患者每日服用别嘌醇300mg9†

p<0.001与别嘌醇比较末次测量血清尿酸水平<6mg/dl的患者比例非布司他80mgN=1258非布司他40mgN=757别嘌醇300mgN=12606－12个月02550751009.BeckerMA,etal.ArthritisResTher.2010;12(2):R63.10.SchumacherHR,etal.ArthritisRheum.2008Nov15;59(11):1540-8.11.ULORIC(febuxostat)fullprescribinginformation,January2011.第六十三页，共75页。血清尿酸值≤6.0mg/dL的达成率20mg/日<40mg/日

≤60mg/日

≤80mg/日

确立了维持用量40mg/日用量40mg/日的达成率为83.2%安慰剂非布司他别嘌醇非布司他最终观察日的血清尿酸值≤6.0mg/dL的达成率（TMX-67-10、12、13、18、19）用量≥40mg/日非布司他组患者的血清尿酸值≤6.0mg/dL的达成率高于别嘌醇组血尿酸值≤6.0mg/dL的达成率12.Dataonfile,TakedaPharmaceuticalsNorthAmerica,Inc.第六十四页，共75页。aP＜0.001相对于别嘌醇组

bP＜0.001相对于非布司他40mg组cp≤0.027相对于别嘌醇组。非布司他对>65岁老年患者的疗效优于别嘌醇6个月的随机、双盲、对照研究，入选的2269例受试者，三组分别每天给药非布司他80mg或非布司他40mg或别嘌醇200/300mg一次，例数比为1：1：1。结果表明：在374例老年患者中，

非布司他80mg或40mg的疗效均优于别嘌醇组。13.JacksonRL,etal.BMCGeriatr.2012Mar21;12:11.第六十五页，共75页。非布司他的不良症状发生率低于别嘌醇发生率9.BeckerMA,etal.ArthritisResTher.2010;12(2):R63.在为期6个月的试验中，比较了80mg/d非布司他（n=756）和300mg/d别嘌醇（中度肾功能损害者为200mg/d；n=756）治疗血尿酸水平（sUA）≥8.0mg/dL的痛风患者的疗效和安全性。结果显示：两者的安全性相当，但非布司他的不良症状发生率略低于别嘌醇。第六十六页，共75页。指南推