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文档简介

治疗用生物技术药物

非临床安全性评价的特殊性

人们对机体认识的不断加深和现代生物学技术的飞速发展，为生物技术药物（主要指治疗用蛋白质、多肽及其衍生物）的开发创造了广阔的空间。对研发单位和毒理学家而言，如何做好生物技术药物的非临床安全性评价一直是一个令人困惑的问题。前言

结构确证不完全性:生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不能完全地确认其化学结构。种属特异性:生物技术药物的作用靶点主要是受体或抗原表位。不同种属动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。另外，不同种属的动物对同一生物技术药物也可能表现出的不同反应。这是生物技术药物需要采用相关动物来进行安全性评价的主要原因。

生物技术药物的特点

生物技术药物的安全性问题来源药理作用的放大或延伸。免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应。杂质或污染物引起的毒性。一般来说，用于毒理试验的产品应与拟用于临床试验的产品具有可比性。当在药物的开发过程中为提高产品的质量或产量进行工艺改进时，应考虑到生产工艺改变对动物实验结果外推至人体可能产生影响。

受试物的质量

非临床安全性评价的意义很大程度上取决于动物毒性反应和人体不良反应之间的相关性，因此选择一种与人体相关的动物对于非临床安全性评价至关重要通常将人源性重组蛋白与动物同类蛋白氨基酸序列一致性被当作筛选相关动物的手段，但事实却往往与设想不一致，蛋白质的同源性是筛选相关动物的起点，但不能作为确定相关动物的手段。相关动物的选择生物技术药物分子量较高，往往在动物体内具有免疫原性。在重复给药毒性实验期间应注意检测抗体滴度、出现抗体的动物数、中和抗体等。如果生物技术药物的免疫原性不干扰对安全评价数据的解释，可认为抗体的产生并无特殊意义。

免疫原性

由于蛋白质在生物体内会很快降解为小肽和氨基酸，因此其药代动力学研究具有相当的难度。

由免疫介导的清除机制可能影响生物技术药物在动物体内的药代动力学行为。

药代动力学“以科学为基础”和“具体问题具体分析”是生物技术药物非临床安全性评价的灵魂。非临床安全性评价的基本内容与化学药物相同,但评价中实验

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