耐药结核病的治疗最新进展

关于耐药结核病的治疗最新进展第一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三1990-2001年我国涂阳肺结核患病率下降50%我国结核病死亡率下降80%提前5年实现了联合国千年发展目标第二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三结核病发病率、患病率和死亡率趋势

（全球，1990-2012）第三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三4到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。全球耐药结核病疫情第四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6%(2.1-5.1)复治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%)中国（2007/08）新病人中MDR：5.7%

复治病人中MDR：25.6%MDR病例中XDR：8.4%印度新病人中MDR：2.2%

复治病人中MDR：15%第五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三692个国家和地区报告了至少1例XDR-TB

（截止2012年底）

全球MDR中XDR平均水平9.6%中国MDR病例中XDR：8.4%第六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三

结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。

化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一。第七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步

确立了早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则确立了异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化疗（6-9个月）的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略第八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三初治涂阳肺结核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E

治愈率85%→≥90%，复发率2%-3%复治肺结核

2HRZES/1HRZE/5HRE

治愈率可达70%左右复治肺结核病例中，MDR-TB20.2%（全球）

25.6%（我国）第九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三结核病化疗存在的问题：1.原发性耐药我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35.2%，全球为17%2.获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球为35.0%3.疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口4.药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%）治疗失败及/或复发患者→反复复治→MDR-TB→XDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病HIV/TB双重感染非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）第十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三MDR-TB治疗存在问题疗程长达18-24月(9-30月)、药物品种多近期疗效50%、60%耐受性差、不良反应发生率高复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右）是原发耐多药结核病的传染源有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘”MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TB第十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三ZhangY,etalPZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物学技术：

DNA测序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性

EmergMicrobesInfect2012,1，e5

第十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三谷蕴婷（黄海荣），等MDR-TB142株含MDR-TB56株PreXDR-TBXDR-TB45株41株表型耐药：PZA-R57.7%（82/142）MDR-TBPreXDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐药senspecPPVNPV含启动子区pncA突变85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rpsA92.7%83.3%88.4%89.3%第十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DR-TB、MDR-TB、XDR-TB

治疗的研究途径研究开发新抗结核药物原有药物的修饰新方案的研究原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索—原有药物新用途的开发药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗介入治疗、外科治疗第十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三一研究中的抗结核新药药物类型名称作用机制二芳基喹啉TMC207,贝他喹啉阻止ATP合成喹诺酮类GafxMofxLvfx抑制DNA促旋酶烷酮类利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇类似物SQ109浅兰霉素抑制细胞壁合成抑制脂肪酸合成大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成吡咯类BM-212LL3858不明Spectinamides抑制核糖体和药物外排泵利福霉素类利福布汀利福拉齐抑制RNA聚合酶第十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三二已有药物化学结构的修饰LZD→AZD5847、Radezolid、Sutezolid、

Tedizolid等SQ109→SQ609、SQ641CFZ→TB1-166PA-824→Delamanid、TBA-354第十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三三从新药到新方案的研究

2010.11TBAlliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成，NC001）正式开始进行临床试验第十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三新方案研究ZumlaAI,etal现已有包括21项药物敏感病例及6项耐药病例的新方案研究共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案

LancetInfectDis2014,14:327-40第十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三JindaniA,etal

初治涂阳肺结核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)

非劣效性比较（Non-inferiority）有利结果有利结果(改良意向处理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)

NewEnglJMed2014,Oct23

第十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三GillespieSH,etal方案有利结果痰培(-)(18M)MHRZ17W/安慰剂85%(436/514)76%(389/514)MRZE17W/安慰剂80%(419/524)70%(367/524)HRZE8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培养阴转时间优于对照组，各为1.17和1.25NewEnglJMed2014,Oct23

第二十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三MerleCS,etal主要终点结果（24月）（不利结果）主要终点结果（不利结果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向处理分析)（Per-protacolanalysis）

NewEnglJMed2014,Oct23第二十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第二十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第二十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三含Bedaquilline的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究第二十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三Bedaquiline（TMC207)M.tbATP合酶抑制剂(ATP合酶是M.tbATP合成的关键酶)经P450-CYP3A4氧化代谢半衰期173小时(适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后MIC0.002-0.06ug/mlMIC500.03ug/ml对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与INH、RPF相当对多数慢生长NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐药)耐药相关基因atpE：点突变或缺失。转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关第二十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三RustomjeeR,etal

75例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日接受BDQ25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH300mg共7天EBA(0-7天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFU±SD0.04±0.460.26±0.640.77±0.581.88±0.741.70±0.71

AntimicrobAgentsChemother2008,52(8):2831-5第二十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconAH,etal68例S+肺结核患者第1天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每日100mg.200mg.300mg.400mg，检测14天EBAEBA(14)(mean±SD)100mg组0.040200mg组0.056300mg组0.077400mg组0.104

AntimicrobAgentsChemother2013,57:2199-2203第二十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DisconAH,etalEBA(14天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154

Lancet2012:380(9846):986-993第二十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconAH,etal47例新诊MDR-TB观察组(23)含5种二线药物的标准化疗方案

+TMC207400mg/日×2W，200mg/日TIW×6W对照组(24)标准化方案主要终点效果(液培+→-)Hazardratio不良反应(轻、中)TMC组48%11.8(P=0.003)26%安慰剂组9%4%(P=0.04)不良反应(轻、中度)TMCvsplacebo=26%vs4%(p=0.04)

NEJM2009,360(23):2397-405第二十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconAH,etal南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核)BDQ+BR(23)(400mg/日)×8周、200mg/日TIW×24周，Placebo+BR（24）50%培阴时间24W仍培(-)104周治疗成功率BDQ组78天81.0%52.4%Placebo组129天65.2%47.8%

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3271-76第三十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconAH,etal160例S+新诊MDR-TB患者分别接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mgTIW×22W+BRBDQ+BRPlacebo组主要终点疗效（液培阴转中位时间）83天125天HR2.44P＜0.00124周培(-)79%58%P=0.008120周培(-)62%44%P=0.04治愈率（120周）WHO标准58%32%P=0.003死亡10例2例

NEJM2014，371：723-732第三十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三KurbatovaEV,etal总结分析9个国家MDR-TB1254例的治疗结果：75.9%（952例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉VanDeun方案；24.1%（302例）对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案；9月方案组DST：敏感药物的中位数为5种；BDQ组DST：敏感药物中位数为3种，其中26%＜2种。总治疗成功率

9月方案

66.1%(国家间差异：90%-50%)

含BDQ方案

39.9%(国家间差异：90%-10%)

附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),SouthAfrica(281),SouthKorea(96)，Thailand,Taiwan

EmergInfectDis2015,21(6):977-83第三十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三FieldSK

BDQ临床应用面临的挑战QTc间期延长与具有肝细胞色素P450CYP3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂（依托那韦，沙奎那韦）的相互作用用药不当可产生耐BDQMtb菌株

TherAdvinChronicDis2015,6(4):170-184第三十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑药物甲硝哒唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性MIC0.006-0.012ug/mlMIC900.006-0.024ug/ml对RFP、INH、EMB或SM未证明有拮抗作用第三十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用小鼠模型：降低95%CFU的剂量(mg/kg)

DLMRFPINHEMBSMPZA0.6253.55.0＞16040160半衰期30-38h进食后生物利用度可提高2.7倍耐药相关基因：分枝杆菌F420基因

(RV3547，fgd，FbiA,fbiBfbiC)Drugs2015,75：91-100第三十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三GuptaR,etal

OtsutkaPharmaceuticalDevelopment&CommercializationTrial204Delamanid≤2个月治疗Trial208Delamanid≥6个月治疗Trial11624个月随访观察第三十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconAH,etalS+肺结核48例随机分组，分别每日接受Delamanid100mg、200mg、300mg、400mg14天，观察其EBA痰下降≥0.9log10CFU/ml100mg组45%200mg组70%300mg组80%400mg组27%QT间期延长100mgbid9.9%200mgbid13.1%OBR3.8%

IntJTubercLungDis2011,15(7):949-54第三十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三GlerMT,etal(Trial204)481例MDR-TB(几乎均为HIV-)(2008-2010)2个月DLM(Delamanid)+OBR2月培阴(液体)固培OBR+DLM100mgbid(161)45.4%P=0.00853.8%OBR+DLM200mgbid(160)41.9%P=0.0465.2%OBR+placebo(160)29.6%33.6%

NEJM2012,366(23);2151-60第三十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三SkripconokaV,etal(Trial208)

Trial204的延长观察(2009-2011)良好结局死亡率≥6个月OBR+DLM100mgbid(126)and/orOBR+DLM200mgbid74.5%(143/192)1%≤2个月OBR+DLM100mgbid(66)and/orOBR+DLM200mgbid55%(126/229)8.3%(P＜0.001)第三十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DLM+OBR治疗56例XDR-TB患者

24个月长程观察的结局治疗结局长程治疗≥6月DLM(100mg或200mgBid)短程治疗≤2月DLM全部病例良好61.4%(27)50%(6)58.9%(33)治愈25.0%(11)41.7%(5)28.6%(16)完成36.4%(16)8.3%(1)30.4%(17)不良结局38.6%(17)50%(6)41.1%(23)死亡1.0%(2)8.3%(19)5.0%(21)EurRespirJ2013,41(6):1393-4100第四十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DLM临床应用面临的挑战QTc间期延长口服吸收较差（约25-47%），需一日二次服药，与食物同服尤其是高脂饮食可提高2.7倍(蛋白结合率＞97%)。而新一代的TBA-354有较高的生物利用度DLM单药治疗可迅速产生耐DLM-Mtb菌株第四十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三至今尚无Bedaquilline

与delamanid的比较研究至今也无Bedaquliilinanddelamanid联合应用的研究两者联合对心脏安全性的研究将可能与2017年上半年获得结果第四十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三目标：全新方案的研究第四十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三Gumbo,T&JayaramRS:RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关Gumbo等：RFP抗菌后效应也与Cmax/MIC相关MehtaJBH,etal低血浆RFP浓度与疗效延缓、治疗失败、耐药性产生相关四药物剂量的调整第四十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DiaconA.etal

EBAEBA(RFP20mg/kg)(RFP10mg/kg)0.439log10CFU/ml痰0.221log10CFU/ml痰

AntimicrobAgentsChemother2007,51:2994-6第四十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三BoereeM.etalRFP35mg/kg≥14天治疗MRSA感染

是安全的，可耐受的

20thconferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfectionAtlantaUSA,2013第四十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三LongMW,etalU.S.PHS观察822例新诊肺结核：3个月痰培阴转失败复发（随访1.2-1.9年）5HR750mg/日94%9%05HR600mg/日93%8%1%5HR450mg/日(20周后加EMB)88%21%2%

AmRevRespirDis1979,119,879-894第四十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三RuslamiR,etal（印尼）双盲随机PhaseⅡ临床研究2HRZE/4HRZE3AUC(0-24)CmaxCmax≥8mg/L肝损害发生率(1-2级)RFP10mg/kg48.5mg.h/L10.5mg/L79%20%RFP600mg/日79.7mg.h/L15.6mg/L96%46%P＜0.001P＜0.001P=0.094P=0.054增加65%增加49%AntimicrobAgentsChemother2007,51:2546-51第四十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三GoutelleS,etal

34例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、肺泡细胞RFP浓度检测，（RFP600mg/日×5天，最后服药后2hr、4hr取血及4hr的BAL

AntimicrobAgentsChemother2009,53(7):2974-81第四十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第五十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第五十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三WHO(2011)LVFX≥750mg/日LVFX1000mg/日≈MOFX400mg/日第五十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三BraumJI,etalLVFX有效浓度范围8-12ug/ml

CurryNationalTBCenterandCaliforniaDeptofPublicHealth2008.2:49-66第五十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三王庆枫，等:Cmax(ug/ml)中位数LVFX(400mg)7.463(6.3-10.1)LVFX(600mg)9.463(6.5-14.5)LVFX(800mg)12.463(6.9-23.2)

中国防痨杂志2015,37（2）：161-6第五十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三

五非抗结核药物新用途的开发

LZD(Linezolid)

MIC0.125-1.0mg/L对敏感、耐药株具有同等抗菌活性对快速增殖、静止期菌群具有同等抗菌活性与其他抗结核药物无交叉耐药39例MDR-TB及XDR-TBLZD600mg/日+MDR-TB方案76天痰菌阴转

第五十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三LZD剂量问题：LZD600mg2/日LZD600mg1/日LZD300mg1/日LZD800mg1/日（XDR-TB）第五十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DietzeR,etal30例初诊涂(+)肺结核分为3组INH300mg/日10例LZD600mg2/日10例×7天LZD600mg1/日10例治疗前2天及治疗开始7天进行痰定量培养，开始2天菌量下降(早期杀菌活性)，治疗后5天(延迟早期杀菌活性)

AmJRespirCritCareMed2008,178；1180-85第五十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第五十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三KohWJ,etalIntractableMDR/XDR-TB24例接受LZD300mg/天，中位时间359天17例(71%)接受含LZD300mg/天方案，中位时间289天7例(29%)接受含LZD600mg/天方案，中位时间104天(继而300mg/天，348天)

末梢神经炎4例白细胞减少1例

6/7改为300mg/日后可维持治疗痰菌阴转中位时间89天

JAntimicrobchemother2009,64(2):388-91第五十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三XuHB,etal回顾分析2007-2010年MDR-TB151例者中，18例接受含LZD方案治疗（MDR3例，XDR15例）痰培阴转中位时间7周18例中治疗成功9例疗效不佳6例复发3例

IntJTubercLungDis2012,16(3):358-63第六十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三CoxH,etal11项研究含148例难治耐药结核病治疗成功率67.99%不良反应发生率61.48%

LZD停用率36.23%治疗成功率≤600mgvs＞600mg无差异≤7月vs＞7月无差异

IntJTubercLungDis2012,16(4):447-54第六十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三TangS,etalXDR-TB65例LZD治疗的前瞻性、多中心、随机对照研究。LZD600mg2/日4-6周，继而300-600mg/日LZD组对照组24月痰菌阴转78.8%37.6%P＜0.001治疗成功率69.7%34.4%P＜0.004LZD不良反应81.8%(27例)

EurRespirJ2015,45(1):161-70第六十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三LeeM,etalXDR-TB即刻开始LZD者4个月痰培阴转79%（15/19）P=0.001延迟LZD者35%（7/20）LZD治疗6个月：87%（34/39）痰培阴转结束治疗1年后79%（27/34）痰培阴转（3例失访，4例失败）接受LZD治疗者中11%（4/38）产生获得性耐药

NEJM2015,JUL16第六十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第六十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三AlffenaarJW,etal8例MDR-TB患者LZD作为治疗方案之一，LZD300mgBID×3天，继而600mgBID（中位时间56天）AUC12AUC24/MIC300mgBID57.6mg×h/L452600mgBID145.8mg×h/L1151

300mgBID者AUC24/MIC≥100(7/8例)

ClinPharmacokinet2010,49:559-65第六十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三氯法齐明（氯苯吩嗪，Clofazimine）抗麻风药高度亲脂性：药物吸收后主要沉积于脂肪组织和吞噬细胞系统内，半衰期10天，具有抗分枝杆菌和抗炎活性对增殖期与非增殖期M.tb均具有抗菌活性对巨噬细胞内M.tb有较强的抗菌活性对已有抗结核药物无交叉耐药第六十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三VanDeunA,etal206例MDR-TB治疗结果：

4GA·CFZ

·EMB·PZA·PTO·KM·

H-high/5GA·CFZ·EMB·PZA

无复发治愈率87.9%AmJRespirCritCareMed2010,182(5):684-92第六十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三碳青霉烯类ChambersHF,etalMDR-TB10例

Imipenem1.0静点Bid(静点1-2小时)

联合一、二线抗结核药物4-9个月

8例痰培养阴转有效者中痰菌减少：0.35log10CFU/ml/W7例停止治疗后痰菌培养仍阴性

AntimicrobAgentsChemother2005,49:2816-21第六十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三CuffiniAM，etalMeropenem细胞外浓度0.125-1.0mg/L时细胞内/外浓度比值=3-12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内金葡菌

JAntimicrobChemother1993,32(5):695-703第六十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三HugonnetJE,etalXDR-TB13株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37Rv0.32XDR-TB(13)XDR-TB7株0.23-1.250.625

Science2009,323:1215-8第七十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DaubyN,etal成功治疗1例14岁女性XDR-TB患者方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS

退热（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w)

胸CT病变好转(7w)PediatInfectDis2011,30(9):812-3第七十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三EnglandK,etal

TsenovaL,etal(2005)

各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株

MICS0.23-0.84μMMBC99S0.9-3.3μMH37Rv感染的J774A1巨噬细胞暴露Imipenem+CLV或Meropenem+CLV6天后

J774A1细胞内细菌数降低2log10小鼠肺脾组织CFU显著降低

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3384-7

第七十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第七十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第七十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第七十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三PayenMC,etalXDR-TB6例含美平-棒酸的联合抢救性方案

(HIV(+)1例，丙肝1例)美平2.0静点tid(住院期)2.0静点bid(持续期)Amox/CLv(500mg/125mg)bid及LZD,FQSetc治疗8-20周5例培养阴转8-25月随访无复发

IntJTubercLungDis2012,16(4):558-60第七十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三DeLorenzoS,etalMDR/XDR-TB98例WHO二线治疗方案3月后治疗组+LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日）对照组+LZD（300-1200mg/日）治疗组对照组90天痰涂阴转率87.5%56.3%P=0.0290天痰培阴转率83.3%62.5%P=0.06

EurRespirJ2013,41（6）：1386-92第七十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三β内酰胺类HugonnetJE,etalMtb对β内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是Mtb染色体编码的AmblerClassAβ内酰胺酶：BlaCBlaC内酰胺酶是ESBL（超广谱β内酰胺酶），具有高水平青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的活性BlaC的缺失或被抑制可增加其对Mtb的敏感性第七十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三β内酰胺酶抑制剂

Sulbactam竞争性抑制酶nitrocefin（头孢硝噻吩）

可逆转其抑制作用

Tazobactam是时间性抑制酶，可由共价酰基酶水

解而恢复其活性

Clavulanicacid与β内酰胺酶迅速结合呈无活性状

态，不可逆的抑制Mtb的β内酰胺酶

Biochemistry

2007,46(43):11998-2004

第七十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三CynamonMH,etalMtb15株amoxillinMIC≤8ug/ml可抑制4/15amox≤4ug/ml/clavulanate2ug/ml可抑制14/15

AntimicrobAgentsChemother1983,24(3):429-31第八十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三ChambersHF，etal

肺结核患者分别接受INH,OFLX及

Amoxicillin/clavulanate7天EBAlog10CFU/日INH0.60±0.30OFLX0.32±0.05Amox/Clv0.34±0.03

ClinInfectDB1998,26(4):874-7第八十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三磺胺类ForgacsP,etal81岁男性，3年前主动脉瓣置换术（猪）入院前曾接受强的松60-20mg/日因发热而入院wbc4.5-7.9×109/L，中性粒细胞86%-95%、痰AFB(-)，胸片示双肺陈旧结核，右上肺结节性浸润，右下肺片状浸润，经各种抗感染治疗无效，怀疑诺卡氏菌肺病，试用SMX/TMP静点(5400mg/1050mg/日)，2周半退热。开胸活检证明为肺结核。第八十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三还发现：

43/44株Mtb（含MDR-TB4株）对

SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）

AntimicrobAgentsChemother2009,53(11):4789-93第八十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三MorcilloN,etal(Argentine,1994)175株Mtb：75%可被SMX/TMP(40ug/2ug/ml)抑制WallaceRJetal（1986）

90%Mtb对SMX8ug/ml敏感第八十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三

HuangTS,etal收集了台湾地区12年的Mtb117株(含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR1)117株对TMP≥8mg/L耐药SMXMIC80(9.5mg/L)可抑制109/117株的生长

SXTMIC80(9.5mg/L)可抑制110/117株的生长敏感、耐多药及混合耐药株间无差异

1:19（TMP/SMX)无相加或协同作用

JAntimicrobChemother2012,67:633-7第八十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第八十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三VilchezeC,etalMIC(ug/ml)SMXTMPH37Rv8.5512H-R(3)8.5-17128-512R-R(1)4.25512OFLX-R8.51024HR-R(8)4.25-17128-512XDR-TB(1)8.5640SMX与TMP有协同作用；+H或R有杀菌活性FICI(FractionalInhibitoryConcentrationIndex)=0.5(分数抑制浓度比值）结合A药的MIC/单药A的MIC+联合用B药的MIC/单药B的MICSMX/TMP/HorRFP有杀菌活性

AntimicrobAgentsChemother2012,23July第八十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第八十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第八十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第九十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三Cohen-Bacrie,etal(2011)TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后血清TMP4.4ug/mlSMX81.5ug/mlR-耐药菌株

INH或RFP暴露7-14天后CFU无变化

+TMP/SMX暴露21天CFU↓4-5log10

AntimicrobAgentsChemother2012,23July

第九十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三吩噻嗪类

AmaralL,etal1959年Phenothiazine(抗蠕虫药)有抗分枝杆菌活性氯丙嗪、硫利达嗪（Thioridazine）均属吩噻嗪类，属抗精神病药，这些药均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb临床分离株的呼吸1992年Cowle等报告氯丙嗪可抑制被巨噬细胞吞噬的Mtb生长。氯丙嗪及硫利达嗪对33株耐药Mtb的MIC各为4-32mg/L和8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸

2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的产生

32mg/L氯丙嗪则全部抑制20/22株14CO2的产生

32mg/L硫利达嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的产生精神病治疗剂量可达血清浓度0.5-1.0mg/L

JAntimicrobChemother1996,38(6):1049-53第九十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三Thioridazine(硫利达嗪,TDZ)对分枝杆菌的作用机制：抑制Ⅱ型NADH脱氢酶;抑制琥珀酸脱氢酶;调节分枝杆菌钙的代谢;干扰分枝杆菌低O2环境下的有氧呼吸；抑制Mtb药物外排泵作用。第九十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三IngrenJ,etalTDZ的MIC(mg/L)MAC(5)16-32M.kan(1)2M.szulgai(2)16M.gordonae(2)16M.abscessus(3)16-64XDR-TB(1)4MDR-TB(3)4Mtb（4）4第九十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三MartinsM,etal(葡萄牙)BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv106CFU后

30天后开始不同剂量TDZ治疗(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治疗1月肺组织CFU↓

0.5mg/日治疗300天，M.tb仍存在，但较对照组CFU明显降低(1×106→1×10-2)

InVIVO2007,21(5):771-5第九十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三vanSoolingenD,etalBALB/c小鼠感染Mtb(敏感与MDR)后，每日口服TDZ32mg及70mg/kg并标准一线治疗：肺组织CFU(敏感与MDR)显著减少在小鼠药物敏感结核病TDZ与HRZ有明显的协同作用

PLoSOne2010,5(9):piie12640第九十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第九十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第九十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第九十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第一百页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三第一百零一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三AbbateE,etal(Argentina)XDR-TB12例

TDZ治疗后10例治愈

RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria2007,1:19-25第一百零二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三AmaralL,etal印度孟买Hinduja医院

接受二线抗结核治疗1年痰菌仍阳性的XDR-TB10例接受TDZ治疗（75mg/日）6周咳嗽消失、退热、体重恢复

InterJAntimicrobAgents2010,35:524-6第一百零三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三硝基咪唑类

DesaiCR,etal137例重度肺结核患者随机分组接受

metronidazole(400mg3/日)或安慰剂2个月（单盲）同时接受SM0.75/日INH0.3/日RFP0.45/日MTZ组(76)安慰剂(61)临床症状改善（4W）81%

（8W）87%

53%P＜0.0172%P＜0.01痰量减少(4W)49%

9%P＜0.01影像学改善(4W)60%

43%P＜0.01

JAssocPhysiciansIndia1989,37(11):694-7第一百零四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期三WayneLG,etalMetronidazole

是冬眠菌的杀菌剂

AntimicrobAgentsChemother