化药申报材料审查要点程鲁榕201098

化学药品注册申报

资料审查要点

程鲁榕仅代表个人观点2

重点内容申报资料审查要点实施意义申报资料审查要点实施依据申报资料审查要点范围申报资料审查要点内容及存在问题3申报资料审查要点实施意义4

申报资料审查要点实施意义

影响进入审评程序的前提因素申报资料的可评价性关键的、必要的数据5

申报资料审查要点实施意义申报资料审查要点与审评完整性可靠性可溯源性6

申报资料审查要点实施意义化学药品5、6类

1253-184（15%）

-496（40%）问题：药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理注意：避免遗漏重要内容

-审评时限延长

-退出审评程序7申报资料审查要点实施依据8

申报资料审查要点实施依据《药品注册管理办法》化学药品相关指导原则化学药品相关技术要求其他有关文件9

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文

《药品注册管理办法》第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。10

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文

《药品注册管理办法》第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。11

申报资料审查要点范围12

申报资料审查要点范围基本信息管理信息药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料13

申报资料审查要点范围化学药品5、6类不同类别新药申报不同阶段的技术要求侧重不同相关内容的可借鉴性

举一反三14

申报资料审查要点内容及存在问题15

申报资料审查要点存在问题基本信息管理信息药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料16

申报资料审查要点内容及存在问题

-基本信息17

申报资料审查要点——基本信息药品注册分类

错误集中于改剂型品种

-问题分析未动态关注SFDA网站的信息更新研发前信息查询不仔细

18

申报资料审查要点——基本信息药品注册分类

-化药3类/化药6类申报前未查询已批准信息尤其未关注已进口产品

-化药5类/化药6类同品种改剂型已批准上市

19

申报资料审查要点——基本信息药品注册分类例：盐酸文拉法辛缓释片-５类受理日期：2008年1月

SFDA网：2007年12月已批准

20

申报资料审查要点——基本信息关联申请受理号原料药与制剂的审评关联性

-未填写关联受理号

-未提供关联申请受理的证明性文件

-不同厂家分别申请原料药与制剂21

申报资料审查要点——基本信息研制情况申报表

-未提供“研制情况申报表”

-将表放在某一套申报资料袋中22

申报资料审查要点——基本信息核查报告

《药品注册研制现场核查报告表》缺项

-忽略药理毒理或临床试验现场核查

-委托异地研究未进行现场核查

-填写了核查项目，但无核查地址及试验单位或人员签名23

申报资料审查要点内容及存在问题

-管理信息24

申报资料审查要点——管理信息

重视

管理信息

准确性完整性真实性25

申报资料审查要点——管理信息企业证明性文件

已过有效期或所载范围不全

-企业证明性文件超出有效使用期限

-《药品生产许可证》及变更记录页载明的生产范围未涵盖所申报的品种内容如许可证标注口服液，不能申报口服溶液剂；标注软膏，不能申报乳膏剂。

-申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品，许可证中必须单独注明。

26

申报资料审查要点——管理信息

原料药证明性文件已过有效期、废止、或吊销

-原料药合法来源证明性文件：批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等。文件过期：单独申请制剂：应提交原料药再注册受理通知书与制剂同期申报：应提交原料药注册受理通知书关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销27

申报资料审查要点——管理信息

原料药证明性文件销售发票复印件：数量、时间申报生产：原料药一般不应再系赠送未提供原料药来源和长期供货协议或合同或合同时间与生产时间不相适应

关注：原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销。28

申报资料审查要点——管理信息

原料药问题鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请为专项审评品种，已被退审29

申报资料审查要点——管理信息

原料药问题注射用阿莫西林钠舒巴坦钠

原料药来源不合法：购置的混粉原料无批准文号30

申报资料审查要点——管理信息药包材和容器证明性文件已过有效期

提交的直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》

问题：

-已过有效期未提交再注册受理通知书

31

申报资料审查要点——管理信息改剂型由不具备生产条件的企业提出某些普通改剂型

如片剂改干混悬剂，仍由研究机构提出特殊药品精神神经等管制药品

无SFDA安监司的立项批件32

申报资料审查要点内容及存在问题

-药学研究33申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究重视系统研究

-针对性

-完整性

反映和控制药品质量的必要研究

34申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究

35申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究

问题居前三位图谱真实性：46.7%未进行有关物质考察：16.3%β-内酰胺类抗生素未进行聚合物考察：14.7%36申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究图谱真实性

图谱雷同一图多用图谱时间与数据列表中的时间不一致图谱峰数与数据列表峰数不一致图谱运行时间与进样时间矛盾等

37申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

-有关物质研究资料

-有关物质研究图谱范围：有机化合物的质量、稳定性研究

38原料药和制剂的制备

-制备过程

-工艺、辅料等不同

如盐酸普鲁卡因注射剂

高温灭菌过程可能水解为对氨基苯甲酸等中国药典：原料药：不要求检查

注射剂：要求检查杂质不同新的杂质39

制剂处方的辅料成分

-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析胶囊壳的防腐剂成分

-抗尿失禁药盐酸度洛西汀

2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。40申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

问题：原标准未列入有关物质检查项双氯芬酸钾凝胶:国家转正标准注射用维库溴铵曲安奈德益康唑乳膏:2005年版中国药典硝酸咪康唑乳膏:国家药品标准41申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

抗生素（β内酰胺类）注射剂的聚合物

-过敏反应相关

-国内外药典有要求42申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

β-内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物

-引发过敏反应的因素之一，且临床发现β－内酰胺类抗生素引起的过敏反应居各类抗生素之首。

未进行聚合物研究：替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。

43申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

替卡西林钠克拉维酸钾：为供注射剂使用的β－内酰胺类抗生素的原料药，但质量研究未进行聚合物的考察。44申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质

5-羟甲基糠醛（5-HMF）毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤作用该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。为葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应45申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究

46申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究溶出度/释放度难溶性固体口服制剂

-研究范围涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂胶囊剂、栓剂、贴剂47申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究溶出度/释放度难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的

问题：难溶性药物未进行考察如：头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂、头孢克肟干混悬剂等。关注：《中国药典》对制剂考察项目的要求，并注意在确定试验项目时充分考虑药物本身物理化学性质和特点。48申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究溶出度/释放度熊去氧胆酸片

1未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究

2质量研究及稳定性试验未进行有关物质考察49申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究

50申报资料审查要点——药学研究资料

原料药相关法规

《中华人民共和国药品管理法》

第十一条生产药品的所需的原料、辅料，必须符合药用要求。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》

第九条药品生产企业所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或进口药品注册证书、医药产品注册证书。51申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究

问题居第四位采用粗品精制制备原料药，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供相关粗品、中间体或游离酸、碱的生产工艺和过程控制资料（原料药为无机化合物，以及市售中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外）（9.7%）

52申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究关注原料药生产的过程控制注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：购置混粉原料无批准文号。双氢青蒿素：采用市售青蒿素经一步还原、精制制备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。左卡尼汀：采用市售原料药粗品精制制备，未提供其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。53申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究关注原料药生产的过程控制申报原料药，采用舒巴坦酸和XXX一步成盐制备工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控制资料。鬼臼毒素：为粗品精制制备原料药，未提供相关粗品生产工艺和过程控制资料。54申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究关注采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的

应关注在购买时向出售方索取所使用产品的详细生产过程及其生产控制的研究资料

55申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究

56申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究复方制剂中各活性成分含量测定研究问题：仅对主要或某些成分进行定量测定例赖氨肌醇维B12口服溶液-6类为地标升国标产品

-盐酸赖氨酸

-肌醇

-维生素B12

未进行肌醇含量测定研究和考察未进行有关物质研究和考察57申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究复方制剂中各活性成分含量测定研究例复方醋酸氟轻松酊

1、复方制剂未进行各个活性成分含量测定,且未合理说明原因

2、未进行有关物质研究58申报资料审查要点——药学研究资料

质量研究注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究

例：丹皮酚磺酸钠注射液注射剂未进行抗氧剂（亚硫酸氢钠）定量检查研究。

59申报资料审查要点——药学研究资料

稳定性研究

加速/长期试验

-考察条件及时间点

-考察指标

-有关物质考察图谱问题

-仅提供了其中部分考察时间点的图谱

-仅提供了典型图谱，非所有时间点的

审评无法全面审评和评价

60申报资料审查要点——药学研究资料

注射剂

规格灭菌工艺灭菌条件工艺验证61

申报资料审查要点——药学研究资料

注射剂规格《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》[国食药监注(2004)91号]注射剂常用规格

大容量50ml、100ml、250ml、500ml

小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml关注临床用法用量合理性、必要性62

申报资料审查要点——药学研究资料

注射剂规格注射用XXX

说明书【用法用量】：静脉滴注。一次20～80mg

一日1次，或遵医嘱。申请规格：100mg/支

63

申报资料审查要点——药学研究资料

注射剂灭菌工艺灭菌条件终端灭菌条件（F0≥8）

100℃1000分钟

105℃320分钟

112℃63.5分钟

115℃30分钟

116℃25.3分钟

118℃16分钟

120℃10分钟

121℃8分钟

122℃6.4分钟

123℃5分钟工艺验证64申报资料审查要点——药学研究资料

注射剂灭菌工艺问题盐酸托烷司琼注射液：灭菌工艺为100℃、30分钟（1000分钟）流通蒸汽法，F0<8，且未提供无菌工艺验证资料。罗库溴铵注射液：湿热灭菌为100℃；30分钟

依托泊苷亚微乳注射液

1、注射剂采用终端灭菌工艺，但灭菌温度、时间不符合要求且没有进行灭菌工艺验证。

2、未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究。65

申报资料审查要点内容及存在问题

-药理毒理研究66申报资料审查要点——药理毒理研究资料

重点-注射制剂特殊安全性试验

-特殊剂型药理毒理试验问题：-注射剂未提供完整的毒理试验

-特殊剂型未提供药理毒理试验

67申报资料审查要点——药理毒理研究资料

注射剂

特殊安全性试验过敏性试验刺激性试验溶血性试验68申报资料审查要点——药理毒理研究资料

外用制剂特殊安全性试验主动皮肤过敏试验皮肤/粘膜刺激试验69申报资料审查要点——药理毒理研究资料特殊安全性试验问题临床途径：静脉注射和肌内注射仅提供了静脉刺激性试验未提供肌内注射，且未说明理由

70申报资料审查要点——药理毒理研究资料特殊安全性试验问题外用皮肤喷雾剂未提供皮肤刺激性和皮肤过敏性试验

71申报资料审查要点——药理毒理研究资料5类特殊剂型依据《药品注册管理办法》附件二“申报资料项目表及说明”的项目18需考虑相关的药理毒理研究

存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应提供与已上市缓、控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料

72申报资料审查要点——药理毒理研究资料5类特殊剂型国食药监注[2008]7号《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的附件1<化学药品注射剂基本技术要求（试行）>的要求，需考虑相关的药理毒理研究

对于某些特殊剂型，如脂质体、微球、微乳等，通常要求与普通注射剂进行比较的药代动力学研究，并根据其研究结果，确定进一步的毒理研究（如急性毒性、长期毒性、一般药理等）73申报资料审查要点——药理毒理研究资料5类特殊剂型

某些情况下，对于靶向性药物，如药代动力学比较结果提示某些数据发生了明显变化，则可能还需要进行主要药效学等其他试验。

74

申报资料审查要点内容及存在问题

-临床研究75申报资料审查要点——临床研究资料生物利用度/生物等效性试验

2005年《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》

76申报资料审查要点——临床研究资料生物利用度/生物等效性试验

提交必要的资料研究目的生物样本分析方法和数据(含图谱)

试验方法(样本例数、参比制剂、服药方案、采样点、所有受试者资料)

原始测定未知样品浓度全部数据每一受试者药代参数和药时曲线77申报资料审查要点——临床研究资料生物利用度/生物等效性试验

提交必要的资料数据处理程序和统计分析方法和结果方案修订如退出、脱落病例、ADE

结果分析以及讨论参考文献78申报资料审查要点——临床研究资料生物利用度/生物等效性试验

重点：方法学、参比制剂关键参数、图谱

79申报资料审查要点——临床研究资料方法学：某些药物的检测方法已有成熟的色谱检测方法，却选用了检测效果较差的微生物法，如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和头孢地尼分散片等品种

确定检测方法前，应认真文献调研，使用准确、成熟、更灵敏的检测方法，保证结果的科学性和可评价性80申报资料审查要点——临床研究资料参比制剂

-未按临床批件要求选择参比制剂

-不属原研厂产品，且未说明理由

81申报资料审查要点——临床研究资料卡维地洛片、马来酸依那普利片等

生物等效性试验未按临床批件要求选择参比制剂，所选参比制剂不属于原研厂产品，且未说明原因

两制剂已有原研厂产品在国内进口上市82申报资料审查要点——临床研究资料

关键参数、图谱

-受试者例数与实际统计例数

-消除半衰期的试验与文献数据

-给药方法是否与临床推荐用药方法相符

-清洗期>7个消除半衰期

-AUC0-t（1-2ɑ）%置信区间-80%～125%-Cmax（1-2ɑ）%置信区间-70%～143%

83申报资料审查要点——临床研究资料

试验图谱

100%受试者样品测试的色谱图

-相应分析批的标准曲线的色谱图

-相应批次的质控样品的色谱图

关注数据及图谱的可溯源性84申报资料审查要点——临床研究资料问题：绝大多数注册申请仅提供了20%的受试者样品的测试色谱图，有的未提供相应分析批的标准曲线及其质控样品色谱图

CDE于2009年2月16日发布了“关于提交临床试验统计数据库和人体药代动力学全部图谱的通知”的要求

85申报资料审查要点——临床研究资料问题：不规范问题尤为突出如：图谱排列无序并缺乏目录图谱中无清晰的图注图标信息不全，难以分辨图谱内容规范性、完整性和可溯源性不符合要求

86申报资料审查要点——临床研究资料问题：

给药方法与临床推荐用药方法不符某口崩片给药方法:采用温水送服测定结果不具备评价意义87申报资料审查要点——临床研究资料

问题

-清洗期>7个消除半衰期

某药物消除半衰期为32小时清洗期应该为224小时资料中的清洗期为1周（168小时）

88申报资料审查要点——临床研究资料

临床试验

-统计报告

-分中心临床试验小结报告

-临床试验数据库

89申报资料审查要点——临床研究资料

临床试验

问题

-未提供统计报告

-未提供分中心临床试验报告

-未提供临床试验数据库

90

申报资料审查要点——临床研究资料5类药品申请生产阶段

关注临床试验批件遗留问题

-补充内容的提供

-药学的后续研究内容

-药学研究是否有改变91

小结

关注关键试验及其数据完整、科学、合理技术要求动态变化易忽略的试验项目92

小结

CYHS0800511胆酸钠

《药品生产许可证》生产范围未增加胆酸钠未提供药品研制情况申报表未提供《药品注册研制现场核查报告》（药学研究部分）未提供药品注册申请表未提供省局审查意见未进行有关物质研究考察

93

小结

共同努力

将申报资料审查列入注册申报环节降低药品申报中各环节的潜在问题提高申请人发现与解决问题的能力促进新药注册申报资料质量的提高满足安全、有效、质量可控的要求94

laura407@

谢谢!附录资料：不需要的可以自行删除2023/3/25

低氧血症

一、定义

低氧血症是指血液中含氧不足，动脉血氧分压（PaO2）低于同龄人的正常下限。主要表现为血氧分压与血氧饱和度下降。成人正常动脉血氧分压(PaO2)：80～100㎜Hg。各种原因如中枢神经系统疾患，支气管、肺病变等引起通气和（或）换气功能障碍都可导致缺氧的发生。因低氧血症程度、发生的速度和持续时间不同，对机体影响亦不同。低氧血症是呼吸科常见危重症之一，也是呼吸衰竭的重要临床表现之一。2、肺泡通气不足（限制性及阻塞性）成人静息状态下有效肺泡通气量4L/min；

限制性通气不足主要见于呼吸肌活动障碍、胸廓顺应性降低、大量胸腔积液、积气时肺扩张受限；阻塞性通气不足主要见于气管痉挛、管壁水肿或纤维化、异物、渗出物等。3、弥散功能障碍：

①肺泡膜面积减少（肺实变、肺不张、肺叶切除）；②肺泡膜厚度增加（肺泡上皮、毛细血管内皮、基底膜；肺水肿、肺纤维化、肺泡毛细血管扩张等）；③心输出量增加、肺血流增快、血液与肺泡接触时间过于缩短，导致低氧血症。44、肺泡通气/血流比例失调

、肺泡通气/血流比例失调

V/Q=0.8

部分肺泡通气不足（肺动静脉样分流、功能性分流）

部分肺泡血流不足（死腔样通气）

5、肺内动静脉解剖分流增加

提高氧浓度不能提高分流静脉血的氧分压。6、氧耗量增加：

发热、寒战、呼吸困难、抽搐等，伴有通气功能障碍。三、病理生理改变

低氧血症对机体的影响包括短期效应及长期效应。低氧血症首先兴奋呼吸中枢，增加通气量以提高PaO2；同时通过增加心率和搏出量使心输出量增加。继之，促红细胞生成素分泌增多，红细胞比容增加，从而增加血氧含量。以上效应的结果是增加机体的供氧量。PaO2降低使肺血管收缩，短期内可改善肺V/Q比值，增加氧输送，但其长期结果是使肺动脉压升高、心肌做功增加，导致肺源性心脏病的发生。低氧血症可使呼吸氧耗增加，导致慢性营养不良。四、分级

低氧血症是指动脉血氧分压（PaO2）低于正常值下限，或低于预计值10mmHg。正常人PaO2随年龄增长而逐渐降低。计算公式：

PaO2=（100-0.3×年龄）±5mmHg。轻度：PaO2›50mmHg,SaO2›80%,常无紫绀。中度:PaO230∼50mmHg,SaO260%∼80%,常有紫绀。重度：PaO2‹30mmHg,SaO2‹60%,紫绀明显。紫绀出现与否与低氧血症并不完全一致。一般来说，紫绀出现意味着中等程度以上的低氧血症，但除外：严重贫血、氰化物或一氧化碳中毒、肺心病等。低氧血症临床上常根据PaO2(mmHg)和SaO2来划分低氧血症的严重程度。五、临床表现

.正常组织器官氧合的必要条件：1、适当的PaO2以维持一定的动脉血氧饱和度2.血液中输送氧的血红蛋白的质和量3.适当的心输出量4.组织器官周围血管及微循环情况5.氧解离曲线对各系统的影响中枢神经系统：PaO2降至60mmHg，出现注意力不集中、智力和视力轻度减退；降至40-50mmHg，会引起头痛、定向与记忆力障碍，精神错乱嗜睡；低于30mmHg，神志丧失乃至昏迷；低于20mmHg，只需数分钟即可造成神经细胞不可逆性损伤。循环系统：PaO2降低、PaCO2升高，反射性心率加快、心肌收缩力增强，严重时可直接抑制心血管中枢，造成心脏活动受抑和血管扩张、血压下降和心律失常等严重后果。呼吸系统：PaO2<60mmHg，作用于颈动脉体和主动脉体的化学感受器可反射性兴奋呼吸中枢、增