第十三章疾病预后研究设计与评价

第一节

影响疾病预后的因素

第一页，共54页。

一、预后（Prognosis）的概念

所谓疾病的预后是指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果（痊愈、复发、恶化、伤残、并发症或死亡等）的预测或事前估计，通常用概率表示。

（它是对疾病未来过程的一种预先估计，如当某人感染HIV后，其后发展为AIDS的概率有多大，其后其生存与死亡的概率各有多大，整个过程所经历的时间长短等）

预后研究就是关于对疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。

它涉及到：(1)将发生什么结果(定性)；(2)发生不良结局的可能性有多大(定量)；(3)什么时候会发生(定时)；（４）哪些因素与预后结局有关。第二页，共54页。

二、研究和评价预后目的1、了解疾病的自然史，病程，和疾病对人类危害程度，

如疾病的自愈性、致死性、致伤残性、致并发症、后遗症的概率等，从而帮助医疗决策。2、探索影响预后的因素（如年龄、病情、并发症等），为采取有效措施改善预后提供依据。3、评价防治效果，从而研究改善预后的具体措施。4.克服临床经验判断预后的局限性。5.建立群体研究概念，根据概率论观点做出适度估计。第三页，共54页。三、疾病的自然史和临床进程

（一）疾病的自然史（Naturalhistory）它是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病自然从发生、发展到结局的整个过程。它可以粗略地分为以下四个阶段：

1、生物学发病期（biologiconset）

各种致病因素相互作用，引起机体有关器官、组织的生物学反应性病变，这时一般仅仅是一些微观上的变化，如分子细胞水平的改变或组织学上的细微改变，患者无任何症状，一般临床上的检查方法也难以发现。第四页，共54页。2、临床前期（pre-clinicaldurationofdisease，亚临床期）

这一时期机体相应系统、器官或组织的损害逐渐加重，但患者一般尚未出现病症或仅有些轻微的症状、体征、常被忽略。不过如采用一些灵敏度高的特异检查，则可能发现疾病引起的改变。

3、临床期（clinicaldurationofdisease）

患者出现明显的临床症状与体征，自动到医院就诊，因此，医院的临床医师接触最多的是这一时期的患者。4、转归（结局）（outcome）

不同的疾病在经过上述过程后会走向不同的结局，且同一种疾病在不同的患者身上其结局也会不同→或痊愈或致残或死亡。第五页，共54页。（二）临床病程（clinicalcourse）

临床病程即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。

临床病程是疾病在医疗干预条件下的演化过程。由于在这种情况下患者会经历多种方法的治疗处理，而这些处理将会影响疾病的临床进程。病程的概念与疾病的自然史不同，病程可以因为受到医疗干预（包括各种治疗措施）而发生改变，从而使预后发生改变。因此，在预后研究中应明确以上概念。第六页，共54页。五、影响预后的因素

（一）预后因素（Prognosticfactor）

凡是影响疾病预后的因素均称为预后因素，若患者具有这些影响因素，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。（二）危险因素（Riskfactors)作用于健康人或患者能患病或病情发展危险性增加的条件。

（三）在同一种疾病中，危险因素和预后因素可以是一致的，也可以有极大的区别。第七页，共54页。

（二）预后因素与危险因素的区别

1、含义上不同

危险因素指能增加发病危险性的因素，预后因素指对已患某病者的疾病结局产生影响的因素。

2、发生率不同

危险因素预计的是低概率事件。一个临床医生很难对暴露后的危险性进行确切估计，这有赖于专题研究的结果；预后描述的是相对频繁的事件，有经验的临床医生常可以在一定程度上进行估计。

3、两者作用所产生的结果不同

危险和预后描述的是不同的现象，对危险而言，事件是疾病的发作。就预后而言，事件是疾病的不同结局，包括死亡、出现并发症、残疾和痛苦等。第八页，共54页。

（三）预后因素与危险因素的关系

1、某因素只是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大；2、某因素只是某疾病的预后因素，与该病的发生无关，不是该疾病的危险因素；3、有些因素对发病和预后有相似作用，即某种因素既可是某病的危险因素，又是该病的预后因素。第九页，共54页。危险因素预后因素健康急性MI发作结局(缓解、死亡、心绞痛)

年龄（中老年）年龄（50岁以上者预后差）男性女性较差高血压低血压性休克吸烟充血性心衰高血清胆固醇室性心率不齐糖尿病心前区梗死（急性心肌梗死的危险因素与预后因素比较）第十页，共54页。

（四）影响疾病预后的主要因素1、早期诊断、及时治疗诊断越早，效果越好。为此主要采取的方法有以下三种：

（1）筛检：指应用简便，快速的试验或检查方法，从外表健康的人群中找出那些患有疾病或某种缺陷的人，并进一步确诊和及时治疗。（2）定期健康体检：它是对某一特定人群(如某一特殊暴露人群、高危人群或某一单位职业人群)进行定期的体格检查，以早期发现病人，及时给予治疗。（3）医院常规检查：即临床医生在自己的日常工作中，运用某些诊断方法对单个个体进行检查，以期发现早期病例或可疑病例。第十一页，共54页。2、患者病情的轻重；疾病本身的生物学特点；3、医疗技术水平与条件；4、患者的身体素质；5、疾病本身的特点；6、医院内感染；7.社会、家庭因素。社会因素尤其对传染病的影响最为明显。第十二页，共54页。

第二节

疾病预后的研究方法

第十三页，共54页。1.预后研究目的预后评定，预后因素的研究2.最佳研究方案是队列研究第十四页，共54页。

一、疾病预后因素的研究方法（一）队列研究队列研究被认为是预后研究最佳的设计方案，其设计模式为：

暴露组结果事件阳性研究对象结果事件阴性（符合标准的追踪随访某病患者）非暴露组结果事件阳性结果事件阴性第十五页，共54页。（二）病例对照研究特点：设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。（三）纵向研究一般用于描述疾病自然史。（四）随机对照试验特点：易涉及医德、伦理等，需要签知情同意后才可以试验。研究结果有良好的真实性。与队列研究相同之处都是前瞻性队列研究，不同于队列研究，将患者随机分配到试验组和对照组，并人为的施加干预措施。第十六页，共54页。施加药物或治疗因素病人随机分组第四节临床试验Clinicaltrial有疗效或不良反应无疗效或不良反应实验组（干预组）对照组比较实验组与对照组的效应的差异研究对象有疗效或不良反应无疗效或不良反应随机对照试验示意图50例子宫内膜癌患者治疗预后研究第十七页，共54页。二、疾病预后研究设计注意事项

1、队列研究的起始点（零点）必须明确规定，是在病程的哪一点起进行观察；起始点必须有明确的定义；两个队列中的每个对象采用同一起始点；要尽可能选择疾病的早期病例。

2、研究对象的来源与分组来源要具有代表性；分组时非研究因素在二组要具有可比性。（包括两方面）

3、随访和失访随访工作应组织严密，使失访率降低；随访期限视疾病病程而定。第十八页，共54页。

三、疾病预后的判断指标1、病死率（casefatalityrate）

某病患者中死于该病者的比例。

（短病程，易死亡疾病）2、治愈率（curerate）

经治疗后某病患者中痊愈者所占的比例。（短病程，低死亡疾病）3、缓解率（remissionrate）

病情缓解者占观察总人数的比例。

（长病程，低死亡疾病）第十九页，共54页。

4、复发率（recurrencerate）

疾病经过一定时间缓解或痊愈后，又重复出现的患者数占观察患者总数的比例。

（长病程，低死亡疾病）

5、病残率（disabilityrate）

某一人群中，在一定期间内，实际存在的病残人数所占的比例。（长病程，低死亡疾病）

第二十页，共54页。

6、n年生存率（survivalrate）

从疾病临床病程某一时点开始，一段时间后存活的病例数占总观察例数的百分比。

（长病程，致死性疾病）

绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）第二十一页，共54页。

四、生存分析（survivalanalysis）生存分析就是用生存率来描述疾病转归过程中某一时刻发生某事件的平均概率。常用计算方法有两种：

直接法计算粗生存率。间接法（寿命表法）根据概率论的乘法定律。第二十二页，共54页。（一）直接法1、粗生存率的计算公式：活满n年的人数nP0=×100%从观察起点起随访满n年的总人数（小样本的计算）nPx：表示第x年开始再存活n年的生存概率。第二十三页，共54页。nN-∑(dx+wx)0nP0=————————（大样本的计算）

nN-∑(wx)

0其中：Wx——失访人数；dx——因该病死亡人数；N——研究开始时人数。第二十四页，共54页。例：上海市肿瘤医院在1962年未总结了1952-1961年来54例II、III期妊娠哺乳期乳癌患者预后的经过，根据公式计算各年生存率：1年生存率1P0=28/54×100%=51.8%；2年生存率2P0=17/(54-11)×100%=39.5%；3年生存率3P0=8(54-11-2)×100%=19.5%4年生存率4P0=5/35×100%=14.3%5年生存率5P0=4/32×100%=12.5%6年生存率6P0=1/27×100%=4.5%7年生存率7P0=1/26×100%=3.8%8年生存率8P0=1/22×100%=4.5%9年生存率9P0=1/11×100%=9.1%10年生存率10P0=0/6×100%=0%第二十五页，共54页。第二十六页，共54页。2、计算生存率的标准误、可信区间及显著性检验nP0nQ0Sp=—————nN0

95%可信区间：nPo±1.96Sp两组生存率差异的显著性检验：χ2检验。第二十七页，共54页。

3、生存曲线分析以随访时间为横坐标，生存率为纵坐标作图即可获得生存率曲线（survivalratecurve）。生存曲线分析能获得有关疾病过程中任何时刻的生存率，提供的信息远远超过点估计值。第二十八页，共54页。

4、直接法计算的特点

（1）设计简单、计算容易、在病例数较多时，误差不大。（2）能反应某个（些）时点断面的生存情况，不能反映整个生存规律；（3）该方法获得资料的效率低、损失信息量较大，忽略了“终检值”的处理，如以下两种情况：a.对随访中因各种原因(失访、死于其他疾病等)失访病例的资料只能剔除；b.不能应用观察年限下的病例资料，如5P0，就不能用观察未满5年者的资料。（4）观察例数较少时会出现后一年的生存率比前一年还高的不合理现象。第二十九页，共54页。（二）寿命表（lifetable）法寿命表法又叫条件概率法，它是根据概率论的乘法定理来计算某年生存率的估计值。其基本步骤是：先计算出患者进入观察后各年当年的生存概率，然后将各年的生存概率相乘得到患者活过某年的生存率（累计生存率）。寿命表法是描述与分析预后最常用的方法，特点是可以充分利用信息，对“终检值”的处理能力强，适用于观察例数较多的频数表资料，但计算较复杂。

终检值（censoring）：a.中途失访；b.中途死于其他疾病；c.随访期满仍然未发生所研究的结局。第三十页，共54页。见299页，表17-3。其中：第三栏wx为期间失访人数；第四栏dx为期间死亡人数；第五栏Lx为期间观察人数；Lx+1=Lx-（wx+dx）第六栏Nx为效正观察人数；Nx=Lx-（wx）/2第七栏qx为期间死亡概率；qx=dx/Nx第八栏px为期间生存概率；px=1-qx第九栏P(x+1)为第X+1年的累积生存率；

nP0=1P0×1P1×1P2×1P3….×1Pn-1

第三十一页，共54页。

注意：

应用寿命表法计算出的生存率是按概率论方法算出来的某病某时期生存概率的估计值，而不是按资料计算的实际值，当观察例数大时，其估计的可靠性强。第三十二页，共54页。

第三节

预后研究中常见的偏倚及其控制

第三十三页，共54页。

一、预后研究中常见的偏倚

1、失访偏倚

指在研究过程中，某些选定的研究对象因种种原因脱离了观察，令研究者无法继续去随访，由此所造成的对研究结果的影响称为失访偏倚。

2、零时刻不当的偏倚

所有观察对象虽然不能同时得病，但是对每一个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚，此即所谓的零时刻不当的偏倚。

3、集合偏倚

由于各医院的性质和任务不同，各医院收治患者的病情、病程和临床类型可能不同，由此导致的偏倚即为集合偏倚。第三十四页，共54页。

4、存活队列偏倚

从各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列，而是从该病病程中某一时点进入队列，且都是存活病例，即可导致存活队列偏倚。

5、迁移偏倚

指一个队列中的病人离开原有队列，移到另一队列或退出试验。

6、测量偏倚

对研究所需指标或数据进行测定时所产生的的偏倚即为测量偏倚。

第三十五页，共54页。7、混杂偏倚

估计研究因素与疾病间联系时，受到一个或多个既与疾病有密切关系，又与研究因素有密切关系的潜在因素的影响，从而歪曲了（掩盖或夸大）研究因素与疾病间的真实联系，使研究结果产生系统性偏离的情况。第三十六页，共54页。

二、偏倚的控制

1、随机化

随机化分组是消除混杂偏倚最好的方法，但在预后研究中常不能使用，主要用于研究治疗措施对预后的影响时采用。

2、限制

所即增加排除或入选标准，将已知存在混杂因素的对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。增加了可比性，但损失了代表性。

3、配比

由将某些影响预后的重要非研究因素作为配对因素，使两组可比性提高。第三十七页，共54页。

4、分层

主要用于资料分析阶段。是将资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。5、标准化

指一个队列当比较两个率时，如果两组对象内部构成存在差别，则可用率的标准化加以校正。

6、多因素分析方法

对临床预后研究中，常有多个预后因素相互作用，可通过多因素分析，从中筛选出与疾病结局有关的主要预后因素。第三十八页，共54页。

第四节

疾病预后研究的评价原则

第三十九页，共54页。循证预后证据的分级第四十页，共54页。一、预后证据的真实性病例是否具有代表性？病例是否处于病程的相同阶段（共同起点）预后的随访时间是否足够和随访的病例数是否完全？是否采用了客观的预后指标，是否采用了盲法？预后证据中是否按亚组分层分析，对预后因素有否校正分析？第四十一页，共54页。二、预后证据的重要性在整个追踪期内，患者的生存概率有多大？某一时点的生存百分率（１年生存率、５年生存率）中位生存时间（mediansurvival）生存曲线（survivalcurves）各时点生存率数据的可信度如何？

95％可信区间。第四十二页，共54页。三、预后证据的实用性拟用的有关预后证据的研究对象是否与自己的病人情况相似？预后证据的临床价值？

有肯定改善预后的且有价值的证据，可供临床决策采用。第四十三页，共54页。预后循证举例第四十四页，共54页。一、病例及临床问题一位６９岁的妇女，高中退休教师，患有长期原发性高血压，一个月前出现了充血性心力衰竭的症状和体征，其他情况均无特殊。十二导联心电图显示，左室肥大，超声心动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能和收缩期功能均受损，最大射血分数（EF）为35%。病人以期待的目光向主管医生询问到“我的心衰很严重吗？我今后要面对的是什么呢？”第四十五页，共54页。二、疾病预后的循证步骤第四十六页，共54页。二、疾病预后的循证步骤（一）提出临床预后问题，并按照PICO原则进行转化

将病人的问题转化成可以检索（即包含关键词）和可以回答的问题。临床问题的转化可以采用PICO原则：P:（Patient/Popultation）-患有充血性心力衰竭的69岁妇女I:(Intervention/prognosticfactor/exposure)－预后因素C:(Comparison)－没有O:(Outcome)－生存临床问题：“充血性心力衰竭的患者，平均生存时间是多少？有哪些预后因素会影响？”检索词：congestiveheartdisease,progression,prognosticfactor,survival,longitudinalstudies．第四十七页，共54页。二、疾病预后的循证步骤（二）检索预后证据

进入MEDLINE系统，键入“heartfailure,congestive”,共出现3865篇文献，由于队列研究对预后证据最有效和有用，再键入“cohortstudy”，此时产生6156篇文献，用“and”逻辑运算符联接以上两个检索式产生8篇文献，在屏幕上逐一浏览，其中“SurvivalAftertheOnsetofCongestiveHeartFailureinFraminghamHeartStudySubjects”一篇可能符合你的病人。

第四十八页，共54页。（三）评价预后证据１、真实性评价

Framingham心衰研究开始于1948年，共纳入5209例Framingham和Mass的居民，对纳入的居民事先进行了病史体格检查、生化和心电图测量。从1971年开始，又对进入最初队列的被研究者的后代，组成了一个子孙队列（5135人）进行追踪观察8至12年．研究排除了17例已确诊患有心衰的病人。此外，在子孙队列中排除了881位父母高危的后代．最初纳入研究的居民无心衰史，一直追踪到80年代共计652例心衰病例产生，从心衰发作起，这些病例正式进入预后研究队列，年龄分布从32岁到95岁，平均年龄为70岁．病人来自于社区，观察人群数量大，故研究中的心衰诊断标准明确，每个病人必须满足心衰的两条主要标准或一条标准加上2条次要标准，且在40年的研究中，这一诊断标准一直沿用不变．同时在考虑诊断时，注意排除了肺动脉高压、慢性肺部疾病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。研究样本因此具有良好的代表性，所有心衰病人均是从首发病时即纳入研究，保证了所有研究病例处于病程的早期阶段。第四十九页，共54页。

该研究对652例病人平均追踪3.9年，共计551例病人死亡，病死率达84.5％，除1例病人外，全部进行了随访．因此，该研究的随访时间足够长，追踪率基本完整，近于100%．研究中采用的终点指标是“死亡”，为临床硬指标，不需要采用盲法．该研究除了观察心衰生存时间外，也对影响心衰预后的因素进行了研究．并对年龄等混杂因素进行了调整．研究发现性别对心衰预后有明显影响，女性比男性生存时间