癫痫抽搐发作诊断与药物治疗

主要内容癫痫的定义与流行病学1抽搐性发作在癫痫发作中的地位2癫痫抽搐发作的诊断3癫痫的药物治疗4新型AED左乙拉西坦的疗效与安全性5第一页，共48页。癫痫的定义ILAE（2005）：“癫痫是一种脑部疾病，其特点是脑部有持续存在的癫痫反复发作的易感性，以及由于这种疾病引起的神经生物学、认知、心理和社会后果，癫痫的确诊应至少有一次癫痫发作”FrenchandPedley（2008）：“至少有两次发作（Seizure），发作前没有其他疾病或情景诱因”FreuchJA,PedlayTA.NEnglJMed2008;359:166-167.第二页，共48页。癫痫的定义Fisher等（2014）癫痫实用性定义1.间隔24小时以上有两次非诱发性发作2.一次非诱发性发作unprovokedseizures（或反射性发作），发作后在未来10年发作的可能性与两次非诱发性发作相同（至少60%）3.应做出癫痫综合征的诊断Fisheretal.Epilepsia.2014Apr;55(4):475-82.第三页，共48页。癫痫是常见的神经系统疾病癫痫为常见的神经系统疾病，可发病于任何年龄，治疗周期长为其特点患病率(Prevalence)7‰(我国有900万癫痫病人)发病率(Incidence)35/10万每年新增40万例治疗缺口(TreatmentGap)40.6%吴建中.癫痫学新进展(吴逊主编)2006.P5-13第四页，共48页。癫痫样发作不等同于癫痫神经元过度及不可控制的一过性发放，导致发作性症状；可由多种病因引起。HartandSander2008.癫痫样发作（EpilepticSeizure）≠癫痫第五页，共48页。主要内容癫痫的定义与流行病学1抽搐性发作在癫痫发作中的地位2癫痫抽搐发作的诊断3癫痫的药物治疗4新型AED左乙拉西坦的疗效与安全性5第六页，共48页。抽搐发作（CovulsiveSeizure或Convulsion）抽搐发作包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作“第一个临床表现的开始即涉及两侧半球，运动性症状为双侧的。发作时脑电图为双侧性的。表明发作性发放涉及双侧半球”Engeletal.EpilepsyAcomprehensiveTextbook.2008.P553.第七页，共48页。抽搐发作的症状学“抽搐的强直期突然开始或从限局部位开始，并逐渐扩布。头躯干及四肢僵硬并固定于某一姿势，面部扭曲，睁眼，双眼球向上或向一侧。同时窒息、面部青紫而后变红，此后变为蓝紫色直到发作终止。10～20秒后全身肌肉轻度抖动进入阵挛期，呈有节律的抽动，两次抽动的间隔逐渐变长，强度增加持续30～60秒，同时唾液分泌增加，心率及血压上升。在阵挛期最后可有尿失禁。最后一次阵挛后病人完全放松、昏迷、闭目、呼吸恢复。这种发作后状态可持续约数分钟”。Hartetal.EpilepsyQuestionsandAnswer.2008,P19第八页，共48页。抽搐发作在癫痫分类中的地位ILAE1981年分类一.部分性发作1.简单纯部分性发作2.复杂部分性发作3.部分性发作继发全面发作二.全面性发作1.强直阵挛发作2.强直发作3.阵挛发作三.不能分类的发作第九页，共48页。抽搐发作流行病学在癫痫的诸多发作类型中仅为抽搐发作（Convulsiveseizure）者为20.6%（Rochester,Minnesota）,23%（Hauseetal）抽搐发作的病人近亲的发作危险性为2.5（95%CI：），亲兄弟为3.4（95%CI：）双胞胎抽搐发作的差异比（oddsratio）（即两个儿童同时发生抽搐的可能性）为13.75（95%CI：3.49-54）Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook.2008.第十页，共48页。主要内容癫痫的定义与流行病学1抽搐性发作在癫痫发作中的地位2癫痫抽搐发作的诊断3癫痫的药物治疗4新型AED左乙拉西坦的疗效与安全性5第十一页，共48页。抽搐发作的类型急性诱发性抽搐发作(acuteprovokedseizure)特发性全面性癫痫的抽搐发作症状性全面性癫痫的抽搐发作肌阵挛发展至（合并）抽搐发作失神发作发展至（合并）抽搐发作部分性发作发展至（合并）抽搐发作Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook2008;P515有修订第十二页，共48页。抽搐发作分型1强直阵挛发作tonic–clonicseizure强直发作tonicseizure阵挛发作clonicseizures23第十三页，共48页。抽搐发作的诊断非抽搐发作非癫痫性发作nonepilepticseizures癫痫性发作epilepticseizures抽搐发作有否诱因有否病因遗传性病因结构性病因代谢性病因炎症性病因免疫性病因病因不明发作性症状第十四页，共48页。癫痫性抽搐诊断的“金标准”两者结合临床症状Clinicalsemiology脑电图，尤其是录像脑电图监测（VEEG）EEGFindings第十五页，共48页。癫痫性抽搐的鉴别诊断首先与非癫痫性“抽搐”鉴别热性惊厥急性诱发性抽搐（脑炎、脑外伤、脑血管疾病急性期发作不应诊断为癫痫）第十六页，共48页。与非抽搐性运动性发作鉴别肌阵挛（Myoclonus）痉挛（Spasm）过度运动（Hypermotor）肌张力障碍（Dystonia）强直性非对称性姿势（TonicAsymmetryPosture）第十七页，共48页。是否合并于其他发作失神肌阵挛痉挛自动症第十八页，共48页。是否为癫痫综合征的症状之一家族性良性新生儿惊厥(benignfamilialneonatalconvulsions,BFNC)Dravet综合征(Severemyoclonicepilepsyininfancy)Lennox-Gastout综合征Landau-Kleffner综合征(acquiredepilepticaphasia)皮质发育畸形，包括局灶性皮质发育障碍FCD额叶癫痫颞叶癫痫顶叶癫痫枕叶癫痫第十九页，共48页。主要内容癫痫的定义与流行病学1抽搐性发作在癫痫发作中的地位2癫痫抽搐发作的诊断3癫痫的药物治疗4新型AED左乙拉西坦的疗效与安全性5第二十页，共48页。一旦做出癫痫的诊断，几乎均应治疗FrenchandPedley.NEngelJMed

2008;359:166-176第二十一页，共48页。首次发作药物治疗三原则首次发作—脑电图无癫痫样异常，或病史中无可能的病因可暂不用药，密切观察首次发作—脑电图有癫痫样异常或病史中有可能的病因应开始用AEDs首次发作—如证明为症状性癫痫应给予AEDs同时病因治疗Beghi1998.第二十二页，共48页。抗癫痫药治疗的目的Dam1998完全控制发作无药物不良反应提高生活质量第二十三页，共48页。选择AEDs应考虑的因素疗效不良反应

特异性/过敏

急性与剂量相关慢性、组织器官、代谢、认知

致畸性药代动力学特性药物间相互作用易于应用病人的情况青春期，尤其是女性孕期老年地区生活习惯价格第二十四页，共48页。理想抗癫痫药物应具备的特点新的作用机制抗发作谱广可与其他AEDs合用可长期应用治疗指数增加无严重或慢性不良反应无致畸作用多种剂型多种给药途径线性药代动力学不与血浆蛋白结合不被代谢不诱导肝酶代谢不抑制其他药物的代谢与其他AEDs或无药物间相互作用Mattson,1994理想抗癫痫药物应具备的特点不良反应疗效药物学药代动力学第二十五页，共48页。第二十六页，共48页。第二十七页，共48页。单药治疗的优点无药物间相互作用不良反应少依从性好致畸作用少提高生活质量费用少王薇薇.神经系统疾病药物治疗学（匡培根主编）2008,P641.第二十八页，共48页。第二十九页，共48页。合理的多药治疗单药治疗无效时可以考虑合理的多种药物治疗，但不应超过三种不同机制的AEDs合用，可以提高疗效药代动力学及药效学应为优势互补不良反应无相加作用第三十页，共48页。第三十一页，共48页。第三十二页，共48页。抗癫痫药（AEDs）品类众多溴化物1857ILAE成立1909苯巴比妥1912苯妥英1938卡马西平1965丙戊酸1967乙琥胺1958氨己烯酸/唑尼沙胺（日本）1989非氨酯/加巴喷丁1993拉莫三嗪1994托吡酯1996替加宾1997左乙拉西坦1999奥卡西平/唑尼沙胺（美国）2000唑尼沙胺（欧盟）2005普瑞巴林2005卢非酰胺（欧盟）2007拉科酰胺2008醋酸艾司利卡西平2009传统AEDs新型AEDs第三十三页，共48页。常用AEDs的作用机制MargolisJMet,al.JAMANeurol.2014Aug;71(8):985-93.作用机制AEDs钠通道阻滞剂卡马西平、乙基苯妥英、磷苯妥英、拉科酰胺、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英γGABA衍生物氯硝西泮、安定、加巴贲丁、苯巴比妥、普瑞巴林、扑痫酮、替加宾、氨己烯酸多种机制双丙戊酸钠、丙戊酸钠、非尔氨酯、托吡酯、唑尼沙胺与突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合左乙拉西坦第三十四页，共48页。第三十五页，共48页。第三十六页，共48页。Machanismofactionofpolytherapy第三十七页，共48页。第三十八页，共48页。主要内容癫痫的定义与流行病学1抽搐性发作在癫痫发作中的地位2癫痫抽搐发作的诊断3癫痫的药物治疗4新型AED左乙拉西坦的疗效与安全性5第三十九页，共48页。常用AEDs的评分AEDs口服吸收剂量药代动力学代谢相互作用

iii理想程度%a左乙拉西坦33323394%氨已烯酸33333294%加巴喷丁31-2233386%托吡酯23311172%拉莫三嗪33211267%丙戊酸33211167%卡马西平33211161%噻加宾32311161%苯妥英33111156%3满意，2尚满意，1不满意i受其他AEDs影响，ii影响其他AEDsa将每项的分数相加除以满分18本表评分不包括不良反应PatsalosPN.PharmacolTher2000;8577-85.第四十页，共48页。左乙拉西坦为吡拉西坦（脑复康）的类似物，是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药，2007年在中国上市新型AED左乙拉西坦2007年来到中国吡拉西坦左乙拉西坦第四十一页，共48页。0.11100.002

0.1110

5002014年基于RCT的Meta分析发现：左乙拉西坦添加治疗成人癫痫无发作率优于安慰剂，差异有统计学意义（p<0.0001），癫痫发作减少≥50%的结果也优于对照组（p<0.0001）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.左乙拉西坦添加治疗癫痫疗效显著42左乙拉西坦添加治疗疗效与安慰剂比较安慰剂更好左乙拉西坦更好安慰剂更好左乙拉西坦更好无发作率优势比发作减少≥50%优势比n=630n=1064n=1245n=735Betts20003.67[0.42,32.02]Boon20024.27[1.27,14.33]Cereghino11.85[0.69,203.28]Shorvon20003.79[0.46,31.20]Tsai200610.06[0.53,192.36]Wu20095.92[1.28,27.45]Xiao20081.56[0.24,10.14]Total4.66[2.35,9.24]ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亚组ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亚组Ben20003.50[1.94,6.29]Betts20003.21[1.07,9.66]Boon20023.09[1.97,4.86]Cereghino7.70[3.38,17.55]Shorvon20003.14[1.61,6.14]Tsai20066.46[2.16,19.32]Wu20093.61[1.99,6.53]Xiao20081.34[0.46,3.87]Total3.57[2.81,4.55]第四十二页，共48页。开浦兰®不良反应发生率与安慰剂相似左乙拉西坦添加治疗与安慰剂的不良反应发生率比较以上各研究中左乙拉西坦不良反应发生率与安慰剂相似，差异无统计学意义（P＞0.1）不良反应发生率（%）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.不同年份发表的文献第四十三页，共48页。BodaliaPN,etal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67.Meta分析比较11种AEDs治疗成人难治性局灶性癫痫疗效与安全性，疗效和耐受性的短期综合效益分析结果证实：左乙拉西坦、丙戊酸、加巴贲丁、氨己烯酸综合效益均较好。NNT：需治疗人数，表示得到1例有利结果需要治疗的患者数NNH：每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件左乙拉西坦具有良好的疗效和耐受性综合效益11种AEDs治疗难治性局灶性癫痫的有效性和耐受性情况GBP加巴贲丁LCS拉科酰胺LMG拉莫三嗪LEV左乙拉西坦OXC奥卡西平PGB普瑞巴林VPA丙戊酸TGB替加宾TPM托吡酯VGB氨己烯酸ZNS唑尼沙胺44第四十四页，共48页。挪威调查1999-2011年间妊娠登记人群，771412名婴儿母亲无癫痫，2600名婴儿母亲患有癫痫且服用抗癫痫药。左乙拉西坦单药治疗的癫痫孕妇仅有2例畸胎；致畸率（1.7%）与非癫痫孕妇（2.9%）相似（P=0.52）；仅丙戊酸单药治疗与非癫痫孕妇相比，致畸率明显增加（P＜0.001）VeibyG,etal.JNeurol.

2014Mar;261(3):579-88.左乙拉西坦不增加致