化学制药工艺学(绪论)

教材

《制药工程导论》（第三版）2003化学工业出版社白鹏主编《化学制药工艺学》（第二版）1998中国医药科技出版社计志忠主编第一页，共42页。制药工程导论的内容反应合成技术概论吸附与离子交换色谱法分离技术萃取蒸馏还原反应过滤与离心分离膜分离药物制剂技术概论第二页，共42页。化学制药工艺学的内容

工艺路线的设计、选择与改革工艺研究与中试放大药厂“三废”的防治对乙酰氨基酚的生产工艺原理盐酸氯丙嗪的生产工艺原理氢化可的松的生产工艺原理氯霉素的生产工艺原理第三页，共42页。第一章绪论第一部分第一节课程性质和地位第二节研究对象与内容第三节制药工艺的类别第二部分第一节世界制药业的发展现状第二节我国医药工业的现状和发展前景

第三节化学制药工艺学及其研究内容

绪论化学制药工程与工艺学第四页，共42页。

第一部分第一节课程性质和地位第二节研究对象与内容第三节制药工艺的类别第五页，共42页。4496亿元,年增长大于12％制药业集中度原料药生产大国制药技术和装备整体水平低90年1752亿USD00年4775亿USD增长大于8%

全球中国绪论制药业发展与挑战课程性质和地位第六页，共42页。国外制药工程教育1995年，NSF—新泽西州立大学Rutgers分校—制药工程研究生教育密西根大学等高校也相继设立制药工程专业：TheCaliforniaStateUniversity,Fullerton;NewJerseyInstituteofTechnology;ColumbiaUniversity,NewYork;EcolePolytechniqueofMontreal;TheUniversityofLeeds;UniversityofPennsylvania;UniversityofAlabama除美国外，加拿大、英国和德国、日本和印度等国家的部分高校也已设立制药工程教育计划。绪论课程性质和地位第七页，共42页。国内制药工程教育化学制药生物制药中药制药制药工程1998年中国教育部调整新设置《制药工程》工科本科专业绪论课程性质和地位第八页，共42页。化学制药生物制药微生物制药中药制药工业制剂生物化工制药工程厚基础，宽口径，注重培养全面素质与创新能力制药工艺学、制药分离工程、药品质量管理工程、制药设备等

制药过程共性规律、技术、学科基础、发展需求制药工程专业与原专业的关系绪论课程性质和地位第九页，共42页。第二节研究对象与内容研究对象与内容绪论1、研究对象2、主要内容第十页，共42页。GLP-药物非临床研究质量管理规范GCP-药物临床试验质量管理规范GMP-药品生产质量管理规范GCPGLPGMP注册发现临床前临床毒理生产剂型开发过程开发工业制药技术开发

化学生物中药绪论制药工艺：从发现-药物上市研究对象与内容第十一页，共42页。药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制重要性：“安全、有效、均匀、可控”的保证药物产业化的桥梁与瓶颈贯穿整个药物研发过程研究对象与内容绪论1、研究对象第十二页，共42页。综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识深化理解并掌握工艺原理，去分析和解决研发和生产过程的实际问题。从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。2、主要内容(1)绪论研究对象与内容第十三页，共42页。（1）实验室（小试）工艺（2）中试放大工艺（3）在车间生产若干批号后，制定生产工艺规程2、主要内容(2)绪论研究对象与内容第十四页，共42页。药物分类：化学合成药物(syntheticdrug)

布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…生物合成药物(biosyntheticdrug)

重组人胰岛素、重组人红细胞生成素…中药(traditionalchinesemedicine)

速效救心丸、复方丹参滴丸…第三节制药工艺的类别工艺类别绪论第十五页，共42页。按照典型药物生产过程,分为4类：（1）化学制药工艺学（2）生物制药工艺学（3）中药制药工艺学（4）制剂工艺学第三节制药工艺的类别工艺类别绪论第十六页，共42页。工艺类别绪论OHO18C6H5OOC6H5CONHC6H5COOCH3COOOOCOCH3HOOH71310116171'2'3'1214245689111531920分子式C47H51NO14；分子量853.92；11个手性中心紫杉醇----国内,30%:国际,15%第十七页，共42页。1——从树皮中提取(含量低、破坏资源)2——植物细胞培养1989，ChristenGibson——PhytonCatalytic日本、韩国、德国，中国3——利用内生真菌生产–1993，Strobel,Science4——化学全合成1994年由Holton和Nicolaou研究组1996年Danishefsky小组5——半合成绪论工艺类别第十八页，共42页。★2004年6月28日Bristol-MyersSquibb利用细胞培养生产紫杉醇获得总统绿色化学挑战奖。工艺类别绪论第十九页，共42页。工艺类别绪论学什么？制剂工艺学药剂学+制药设备中药工艺学中药现代制药技术化学制药工艺学制药工程学主要讲授生物制药工艺学制药原料+制药设备第二十页，共42页。最安全：易燃易爆、有毒的原料与中间体最经济：成本最低最便捷：工艺路线最短，最简，易于组织生产绿色工艺：三废，废水、气、渣化学制药工艺学工艺类别绪论第二十一页，共42页。涉及课程：有机化学、物理化学、药物化学、药物合成反应、化工原理、制药分离工程、制药设备与设计等化学制药工艺学工艺类别绪论第二十二页，共42页。全合成制药

磺胺嘧啶、阿司匹林…

半合成制药

多烯紫杉醇、头孢类抗生素…

手性制药

阿托伐他汀、阿奇霉素…

化学制药工艺学工艺类别绪论第二十三页，共42页。第二部分第一节世界制药业的发展现状第二节我国医药工业的现状和发展前景

第三节化学制药工艺学及其研究内容

第二十四页，共42页。（一）世界制药工业的现状

药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到人类健康的特殊商品。制药工业：以药物的研究与开发为基础、以药物的生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的生产。第一节世界制药业的发展现状一、世界制药工业的现状和特点

第二十五页，共42页。（二）新药的研究与开发

新药：未在本国上市的药物包括：新化学实体新剂型新组方新用途新化学实体（newchemicalentities，NCEs）具有特定生物活性的新化合物新药研究与开发的步骤：六个个阶段作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化——临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注册和商业化先导化合物：即原型物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。它具有确定的药理活性，因存在的某些缺欠，无法直接药用，但却作为线索物质为进一步的优化提供了前提。

第二十六页，共42页。新药研究与开发的特点：

高投入：经费与时间

经费：3~5亿美元/新药时间：10~15年左右（研究—上市）美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元占销售额的20%计算机软件业：<10%汽车工业：<5%原因：高要求（活性高、毒性低）

高风险：研究难度大成功几率小

每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE每年批准上市的新药平均为35个年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4%每35万个化合物中有1个能赚大钱的新药第二十七页，共42页。高利润：高投入导致高产出高风险带来高回报制药行业的利润率非常高世界大制药企业的利润率平均达22％研究开发型的制药企业的利润率高达40%

一般行业的企业利润率在10％以下

专利保护严密：由于新药研究高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予一定时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其进行新药研究的积极性。创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物可适当延长。

第二十八页，共42页。品种更新迅速：创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群的、相互关联的技术进步成果。

某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下降，两者激烈竞争。

第二十九页，共42页。发展潜力巨大

：随着人们物质文化生活水平的不断提高，人们对于长寿的渴望更加强烈，对于生活质量的追求也更加迫切。

肿瘤、心血管疾病等直接威胁人类寿命的严重疾病还没有找到有显著疗效的治疗药物；糖尿病、关节炎等并不直接威胁寿命但影响生活质量的常见病可减轻症状却无法治愈；肥胖、焦虑、健忘、失眠等所谓的小病还没有合适的治疗药物；一些新出现的疾病如SARS等根本就没有治疗药物。人们对药物的需求是目前新药研发能力所远远无法满足的。

以新药研究与开发为基础的制药工业是永远的朝阳工业。

第三十页，共42页。（一）化学制药工业的特点

化学制药工业是整个制药工业的主体：2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。化学制药工业的特点：品种多，更新快；生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；质量要求严格；间歇式生产方式为主；原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；“三废”多，且成份复杂，危害环境。二、化学制药工业的特点与发展趋势第三十一页，共42页。（二）化学制药工业的发展趋势

清洁化生产：发展化学制药工业的根本目标是保障国民的健康，但化学制药工业所带来的污染又严重威胁人来的健康，解决这一矛盾的出路在于使药物的生产清洁化。在现有条件下加强管理，最大限度的减少污染；使用绿色化学方法，从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物。

企业兼并与企业内部重组：大企业之间的联合或大企业对小企业的收购。目的是提高研究开发实力；实现规模生产，降低生产、管理和销售成本；提高市场占有率，进行市场的再分配。企业内部进行机构重组，突出重点，发展拳头产品和强势领域，把一些非核心的产业剥离出去，以集中资金和人力资源于核心产业。

第三十二页，共42页。（一）我国医药工业的发展进程与成就

2000年医药工业总产值为2332亿元，医药商业销售总额完成1509亿元。我国可以生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二位。

医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品种。

第二节我国医药工业的现状和发展前景

一、我国医药工业的回顾与现状

第三十三页，共42页。医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我国已成为国际上化学原料药的主要出口国。截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。医药行业是我国国民经济的重要组成部分，主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药器械、药用包装材料及医药商业。

医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。

第三十四页，共42页。（二）我国医药工业存在的主要问题

我国目前是制药大国，但并非制药强国

医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象：“一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂）“二多”是企业数量多，产品重复多。医药工业企业3613家；低水平重复研究、重复生产、重复建设，828家生产企业生产诺氟沙星。“三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用率低。生产技术水平不高，生产装备陈旧，劳动生产率低，产品质量和成本缺乏国际市场竞争力，污染比较严重。

第三十五页，共42页。我国尚无国际型的制药公司：我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱，新药研究开发能力很低，几乎没有能进入国际市场的产品。在我国，最大的化学制药企业的年销售额仅为50亿元人民币，而世界排名前10位的制药公司的年销售额均在100亿美元以上。

新药的创制体系有待进一步加强：

新药创新基础薄弱，新药研究开发和产业化尚未形成良性循环，以企业为中心的技术创新体系尚未形成，创新药物研究与开发费用投入不足。近年来我国生产的873种化学原料药中97.4%的品种是“仿制”产品，缺少具有我国自主知识产权的新产品，产品更新慢、重复严重。

第三十六页，共42页。年人均药品消费很低

：我国是拥有13亿人口的大国，年人均药品消费很低，还不到10美元。美国等发达国家年人均药品消费已超过300美元，西欧年人均药品消费约为160美元，中等发达国家年人均药品消费也达到40~50美元。

制剂品种单调，生产技术比较落后：我国已是原料药生产大国，但是对药物制剂技术开发研究不够，制剂水平低，大多数制剂产品质量低于国际同品种水平，难于进入国际市场。我国医药产品结构不能满足医药产业发展和临床的需要，特别是缺少具有自主知识产权、安全、有效、质量稳定、国际市场畅销的新产品、新制剂。

第三十七页，共42页。21世纪的世界经济形态正处于深刻转变之中，以消耗原料、能源和资本为主的工业经济，正在向以知识和信息的生产、分配、使用的知识经济转变。为医药产业的发展提供了良好的机遇和巨大的空间。

我国医药行业在加入WTO后，面临着严峻的挑战和发展机遇。加入WTO，有利于我国医药管理体制与国际接轨，有利于医药新产品的研究与开发及知识产权保护，有利于获得我国医药发展所需的国际资源，有利于我国比较具有优势的化学原料药、中药、常规医疗器械进一步扩大国际市场份额，也有利于我国医药企业转化经营机制与体制创新，总之，有利于提高医药行业的整体素质和国际竞争力。

二、我国医药工业的发展前景

第三十八页，共42页。我国医药行业的发