吉西他滨乳腺癌临床应用策略

Keymessage复发或转移性乳腺癌一线选择一线联合健择，患者获益显著显著提高缓解率延迟疾病进展延长总生存内脏转移患者，获益更多第一页，共51页。Storyline乳腺癌高发健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全转移性乳腺癌GT维持有效安全内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%GT维持内脏转移亚组分析KCSG-BR0702内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高第二页，共51页。晚期乳腺癌的概况大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例~5%初诊时即为转移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年晚期乳腺癌的治疗目的:控制疾病缓解症状提高患者生活质量延长患者生存时间HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010.Bethesda,MD.NationalCancerInstituteWang,etal.BMCCancer2012第三页，共51页。美国乳腺癌发病率/死亡率RebeccaSiegel,etal.CACANCERJCLIN20142014年美国恶性肿瘤估计EstimatednewcasesEstimatedDeaths第四页，共51页。中国乳腺癌发病率和死亡率中国肿瘤2012年第21卷第1期2008年中国恶性肿瘤登记第五页，共51页。乳腺癌的五年生存率

HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010Bethesda,MD.NationalCancerInstituteIV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20％第六页，共51页。2014/10/317晚期乳腺癌化疗指证中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）指出，具备下列因素之一患者应首选化疗：第七页，共51页。晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和/或PR阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.第八页，共51页。

健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患者疗效确切GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%第九页，共51页。健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗

蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究JHQGAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十页，共51页。健择作用机制DNA合成抑制健择-三磷酸盐渗入到DNA抑制DNA链的继续延长(隐蔽链中止)自增强作用增加健择-三磷酸盐的形成减少健择的清除GATTGATTCTAACAGATTGATTCTAAAF掩蔽链终止自增强作用正常DNA复制脱氧胞苷激酶脱氧胞苷脱氨酶dFdUMP代谢与排泄DNA聚合酶核糖核苷酸还原酶dFdCMP-CDPdFdCDPdFdCTPgemcitabine---dCTPdCDP修复、填补校读第十一页，共51页。健择联合紫杉类的作用机制

健择与紫杉类：单药治疗转移性乳腺癌有活性作用机制不同

对细胞代谢和细胞周期作用不同

毒性不叠加=>联合治疗有效紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻断细胞周期进展健择诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEMZAR阻断细胞周期进展第十二页，共51页。晚期MBC一线治疗：GTVs.T既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病灶(影像学：≥1×1cm2；体检：≥

2×2cm2)，且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常预期生存≥12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者随机分组健择

+紫杉醇组(GT，n=266)健择1250mg/m2，静滴30-60分钟，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小时的静脉注射，D121天方案紫杉醇单药组(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小时静脉注射，D121天方案主要终点：总生存期(OS)次要终点：至肿瘤进展时间(TTP)无进展生存时间(PFS)有效率(RR)反应持续时间不良反应研究设计AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十三页，共51页。基线特征

健择/紫杉醇(N=266)紫杉醇(N=263)中位年龄,岁(范围)53(26-83)53(27-75)KPS>90*70.7%74.1%既往蒽环类治疗*96.695.8转移部位97.097.0内脏转移*72.973.0>3转移部位43.241.4ER+ER未知33.132.331.928.9* Balancedforthesestratificationfactorsandothers(priorhormonaltherapy,PDwithin6moofadjuvant,andstudycenter)晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十四页，共51页。与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者OS晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十五页，共51页。与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者TTP晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十六页，共51页。与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者ORR

健择/紫杉醇

(N=266)紫杉醇(N=263)CR(%)7.94.6PR(%)33.521.7ORR(%)41.426.295%CI

(35.4,47.3)(20.9,31.6)p-value0.0002晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十七页，共51页。健择/紫杉醇:缓解持续时间更长

健择/紫杉醇

(N=266)紫杉醇(N=263)有缓解的患者数11069中位缓解持续时间(m)9.898.4495%CI(8.31,11.73)(6.93,10.05)Logranktestp-value0.2333HR0.8295%CI(0.59,1.14)截尾(%)15.511.6晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第十八页，共51页。内脏转移患者缓解率60%对于内脏转移患者，健择®联合紫杉醇同样显著提高缓解率60%1,6**与紫杉醇单药相比较1.AlbainKS,NagSM,Calderillo-RuizG,etal.GemcitabineplusPaclitaxelVersusPaclitaxelMonotherapyinPatientsWithMetastaticBrestCancerandPriorAnthracyclineTreatment.JClinOncol2008;26;3950-3957.6.Dataonfile.第十九页，共51页。健择/紫杉醇方案副反应可控*

健择/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)3级4级3级4级贫血(%)*5120中性粒细胞减少(%)*301857血小板减少(%)*6<100发热性中性粒细胞减少(%)*5<110输血,≥1(患者数)2810

*¾级血液学毒性晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第二十页，共51页。3/4级非血液学毒性：健择

/紫杉醇与紫杉醇无显著差异

健择/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)%*3级4级3级4级疲劳6110外周神经病变5<140ALT升高50<10脱发134194* 药物相关毒性：所有毒性发生率

≥5% 晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第二十一页，共51页。健择/紫杉醇在治疗后显著改善总体生活质量MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.晚期MBC一线治疗：GTVs.T第二十二页，共51页。健择/紫杉醇方案可缓解疼痛，更多的病人减少了对止痛剂的使用MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.晚期MBC一线治疗：GTVs.T第二十三页，共51页。进展后的治疗两组均有约~55%的患者进展后接受化疗1-2线治疗(36.5%健择/紫杉醇组，39.5%紫杉醇组)≥3线治疗(16.5%健择/紫杉醇组，17.1%紫杉醇组)两组化疗选择相似，除健择外紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗(15.5%vs4.1％)晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第二十四页，共51页。GT在中国患者中得到验证，缓解率达到50%XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010Dec;6(4):320-9.年龄18-75岁既往蒽环类治疗过的MBC1个可测量疾病(N=60)健择1250mg/m2,d1/8紫杉醇175mg/m2

d1q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、OS中国数据JHST：GT一线治疗中国MBC患者第二十五页，共51页。JHST：GT一线治疗中国MBC患者健择/紫杉醇在中国患者中得到验证，

缓解率达到50%XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010Dec;6(4):320-9.第二十六页，共51页。研究结论健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比较：显著延长患者的总体生存期及TTP健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一晚期MBC一线治疗：GTVs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

第二十七页，共51页。2014NCCN指南推荐：GT一线治疗MBCBreastCancer.NCCNGuidelinesVersion1.2014.第二十八页，共51页。转移性乳腺癌GT维持治疗KCSG-BR07026个周期GT一线治疗后4个周期维持是安全有效第二十九页，共51页。2011年荟萃分析：

增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennariA.etal.JClinOncol.

2011Jun1;29(16):2144-9.

更长的一线化疗时间有显著改善患者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046）

PFS有显著改善（HR=0.64，P<0.001）

不同方案设计间无显著差异一第三十页，共51页。晚期乳腺癌优化策略路径维持化疗诊断CR/PR/SDPD疾病进展一线化疗后续化疗等待观察MBC患者PD疾病进展后续化疗策略2延缓进展,延长总生存策略1第三十一页，共51页。同一化疗方案维持的可行性疗效安全性对于一线化疗肿瘤缓解或疾病稳定的患者，继续一线维持化疗延长患者总生存不显著降低患者生活质量第三十二页，共51页。健择联合紫杉醇一线治疗后疾病控制的转移性乳腺癌患者，比较维持治疗与观察对照的

多中心、随机、III期临床试验KCSG-BR0702ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十三页，共51页。KCSG-BR0702研究：GT维持治疗前瞻性、多中心、III期随机研究入组期：2007年5月-2010年9月主要终点：自随机的PFS次要终点：OS、毒性、生活质量、缓解持续时间MBC患者既往未接受化疗6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1健择：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR观察PDPD分层因素1.内脏转移2.既往辅助紫杉类3.缓解情况(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十四页，共51页。KCSG-BR0702－主要入组条件经组织学确认为转移性或复发的乳腺癌年龄>18岁ECOGPS0-2绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗预计生存期3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝、肾、骨髓功能储备填写知情同意书ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十五页，共51页。KCSG-BR0702－CONSORT流程图入组一线GT×6N=324随机分组患者(CR/PR/SD)N=231维持治疗组N=116中止治疗原因疾病进展：50不良反应：12撤出试验：17癌症死亡：2医生决定：12观察组N=1156周期GT的缓解率ORR：50%DCR：78.6%CONSORT:ConsolidatedStandardsofReportingTrials,报告试验的强化标准ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十六页，共51页。KCSG-BR0702－患者基线特征(1)维持组(n=116)观察组(n=115)P中位年龄(范围)48(30-70)47(29-76)0.78ECOGPS0/1/2(%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98绝经前/绝经后/未知(%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64可测量病灶(%)87.987.80.98激素受体+*/-(%)73.3/26.775.7/24.30.91HER2-阳性(%)5转移部位数：1/2/3(%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.34*激素受体+：ER阳性，和/或PR阳性ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十七页，共51页。KCSG-BR0702－基线特征(2)维持组(n=116)观察组(n=115)P转移部位(%)

远处淋巴结2肺-血液转移31.916.50.03肺-淋巴转移22.427.00.22

肝35.329.60.78骨45.743.50.69

胸膜9其他0内脏转移(%)69.864.30.38既往蒽环类辅助治疗(%)57.849.60.21既往紫杉类辅助治疗(%)36.233.00.61既往内分泌辅助治疗(%)45.736.50.18GT化疗前内分泌姑息治疗(%)22.417.40.34ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十八页，共51页。GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗

可显著延长PFS和OS(ITT)1.00.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位12.0个月观察(n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间(月)生存率中位随访时间：33个月1.00.20.0维持治疗(n=116)：中位36.8个月观察(n=115)：中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间(月)OS0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第三十九页，共51页。PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)绝经前(n=109)绝经后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50岁(n=139)>50岁(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第四十页，共51页。进展后的全身治疗维持组(n=116)观察组(n=115)P值后续化疗情况%%总数70.672.10.9332线28.424.33线19.923.5

4线22.624.3治疗方案数(中位)220.588总化疗周期数779708(T-检验)后续内分泌治疗情况总数682线37.030.43线5.27.0

4线0.01.7ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第四十一页，共51页。不良事件(3级)随机前与随机后不良事件(%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.9<0.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血30.90.00.50氮质血症0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0ALT80.00.0NS发热性中性白细胞减少0.00.0NS呕吐0.00.90.10神经病(3级)82或3级神经病变27.633.90.3042.215.7<0.0001毒性可耐受，容易控制ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第四十二页，共51页。GT维持化疗的剂量强度得到保证维持组(n=116)观察组(n=115)中位化疗周期数(范围)12(6-32)6(6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距(25％－75％)*2例患者8个周期，1例患者10个周期健择1250mg/m2

d1,8;

紫杉醇175mg/m2d1;q3wParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第四十三页，共51页。GT维持化疗，无生活质量的恶化1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-BR23P=0.4419维持治疗观察维持治疗观察ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.第四十四页，共51页。专家评述AndrewD.SeidmanMemorialSloan-KetteringCancerCenter本试验旨在对转移性乳腺癌的化疗策略给出合理的答案“GT维持化疗组的PFS获益的患者主要是年轻、绝经前、激素受体阴性和疾病负荷较大的患者。”该研究比较了两种治疗策略：维持治疗vs.观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性增加，但未影响生活质量该研究结果依然符合前面所述的荟萃分析的结论：延长化疗时间可延长患者的生存MillerKD.2012ASCO;SeidmanAD,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.

2012ASCO评论2013JCO评论KathyD.Miller,MD

IndianaUniversitySchoolofMedicine第四十五页，共51页。内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%GT维持内脏转移亚组分析KCSG-BR0702内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高第四十六页