胰头癌根治术中淋巴结清扫范围的研究进展

最新：胰头癌根治术中淋巴结清扫范围的研究进展摘 要胰腺癌是预后极差的消化系统恶性肿瘤，手术切除是胰腺癌患者获得根治的唯一希望。虽然目前各共识和指南详细描述了胰头癌根治术标准和扩大淋巴结清扫的范围，但对于具体的淋巴结清扫范围对预后的影响仍有争议。目前研究者不但提出了一些改良的淋巴结清扫范围，如胰腺全系膜切除和海德堡三角清扫，且建议对腹侧和背侧胰头癌选择不同的淋巴结清扫范围。此外，在清扫主动脉旁淋巴结后，钩突部和非钩突部胰头癌患者的预后有所不同，值得进一步研究。新辅助治疗和转化治疗为胰腺癌患者提供了更多的手术机会，海德堡三角清扫对于改善这些胰腺癌患者的预后有潜在价值。本文总结了近年来标准和扩大淋巴结清扫、特定部位胰头癌的淋巴结清扫及新辅助治疗或转化治疗后淋巴结清扫范围等问题的探索与最新进展。胰腺癌是预后极差的消化系统恶性肿瘤，胰腺癌患者的5年生存（overallsurvival，OS）率仅10%，约52%的患者确诊时已发生远处转移［1］，仅不足20%的胰腺癌患者有机会获得根治性切除［2］。在胰腺癌中，胰头癌比例最高，胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是治疗胰头癌的经典手术方式。自Whipple医师开展首例PD以来，该手术的淋巴结清扫范围经历了从“探索”到“扩大”再到“标准”的过程。2014年国际胰腺外科研究组（internationalstudygrouponpancreaticsurgery，ISGPS）的共识推荐PD的淋巴结标准清扫范围为：幽门上及下淋巴结（第5、6组）、肝总动脉前淋巴结（第8a组）、胆总管及胆囊管淋巴结（第12b、12c组）、胰十二指肠背侧上缘及下缘淋巴结（第13a、13b组）、肠系膜上动脉（superiormesentericartery，SMA）根部和右侧淋巴结（第14a、14b组）、胰十二指肠腹侧上缘及下缘淋巴结（第17a、17b组）［3］。中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《中国胰腺癌诊治指南（2021）》中，将胰头癌根治术的淋巴结扩大清扫范围定义为在标准淋巴结清扫范围的基础上，清扫肝总动脉后方淋巴结（第8p组）、腹腔干周围淋巴结（第9组）、肝固有动脉周围淋巴结（第12a组）、门静脉后方淋巴结（第12p组）、SMA周围淋巴结（第14p、14d组）、腹主动脉旁淋巴结（第16a2、16b1组），清扫范围上至肝门，下至肠系膜下动脉起始部，右至右肾门，左至腹主动脉左侧缘，清扫该区域内淋巴结与神经结缔组织［4］。目前的共识和指南多建议常规行淋巴结标准清扫［3,4］，但对胰头不同部位肿瘤在标准清扫的基础上增加某些特定区域淋巴结清扫是否能改善预后尚有争议。此外，随着新辅助和转化治疗理念的推广，更多交界可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌患者获得了彻底根治切除的机会。对于这些患者，扩大淋巴结清扫是否能使其获益尚不清楚。我们结合相关循证医学证据，概述目前对胰头癌根治术中淋巴结清扫范围的最新认识与研究进展。一、淋巴结标准清扫与扩大清扫之争2014年Jang等［5］报告的胰头癌淋巴结扩大清扫的多中心前瞻性随机对照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT）中，将标准清扫范围定义为胰头周围淋巴结（第13、17组）和胆管周围淋巴结（第12b、12c组）；扩大清扫范围则与《中国胰腺癌诊治指南（2021）》的定义范围一致。该研究的标准清扫范围远小于ISGPS所定义的范围，但标准组和扩大组的年OS率、2年无病生存（disease-freesurvival，DFS）率和并发症发生率的差异均无统计学意义。2017年报道的该研究队列的5年随访结果显示，标准组和扩大组的5年OS率、5年DFS率和总复发率的差异亦无统计学意义［6］。2017年Ignjatovic等［7］报告的保留幽门的PD联合淋巴结扩大清扫的RCT结果，其中淋巴结标准清扫范围和扩大清扫范围基本与ISGPS共识和《中国胰腺癌诊治指南（2021）》定义的范围一致（除第5、6组淋巴结外）；结果显示，标准清扫组和扩大清扫组5年OS率和并发症发生率的差异均无统计学意义。上述两项RCT虽采用的标准与扩大淋巴结清扫范围的定义不尽相同，但得出了相似的结论，扩大淋巴结清扫能够获取更多的淋巴结，有利于更精准的N分期［8］，但并不能给患者带来生存获益。虽然这两项RCT的纳入标准为“可切除”胰腺癌，但其开展时间较早，且未提及“可切除”的定义，故结论还需进一步证实。近期亦有研究得到了类似结论［9,10］，但研究中的淋巴结清扫范围与目前指南有所区别，且同样未提及“可切除”的定义。2021年Wang等［11］基于ISGPS共识定义标准，设计了淋巴结标准清扫和扩大清扫的RCT研究；研究严格按照美国NCCN指南［12］对“可切除胰腺癌”的定义，纳入了212例可切除的胰头癌患者；标准组的淋巴结清扫范围在ISGPS共识推荐意见的基础上增加了第12a组淋巴结，扩大组的淋巴结清扫范围与《中国胰腺癌诊治指南（2021）》的推荐意见一致；结果显示，标准组和扩大组患者的2OS率在未接受术后化疗患者中的差异无统计学意义，且整体上两者并发症发生率的差异亦无统计学意义。该研究结果还显示，术后化疗能提高所有手术患者的2年OS率，标准组患者的2年OS率提高尤为明显（60.7%37.1%，P<0.05）。以上结果提示，适当的淋巴结清扫范围结合术后辅助化疗更有利于提高胰头癌患者的生存率。Gockel等［13］借鉴直肠系膜的理念，于2007年提出了胰腺系膜的概念。2012年Adham和Singhirunnusorn［14］进一步指出胰腺全系膜切除（totalmesopancreasexcision，TMpE）的手术范围，即以门静脉-肠系膜上静脉（superiormesentericvenous，SMV）的后方为底边，腹腔干和SMA根部间的腹主动脉前方为顶点的倒三角形（图1）。该清扫范围在ISGPS的标准清扫基础上增加了包含第8p、9组淋巴结在内的血管周围结缔组织。研究结果显示，在未行新辅助治疗的情况下，73.1%~78.4%的TMpE标本的胰腺系膜组织内可发现肿瘤细胞浸润［15,16,17］。TMpE能将环周切缘（circumferentialresectionmargin，CRM）阴性率从20%提高至48.5%［17,18］，CRM阴性的R0切除者有更长的中位OS时间（P<0.01）和更低的局部复发率（P<0.01）［17］，提示TMpE可通过改善CRM状态，进而延长生存时间并降低局部复发率。从现有研究结果看，可切除胰腺癌在ISGPS定义的标准清扫基础上增加包含第8p、组淋巴结在内的TMpE，是一种改良的淋巴结扩大清扫，确实有助于提高R0切除率，降低局部复发率。但其改善预后的确切效果还需进一步研究结果证实。5组淋巴结指幽门上淋巴结；第6组淋巴结指幽门下淋巴结；第8a组淋巴结指肝总动脉前淋巴结；第8p组淋巴结指肝总动脉后淋巴结；第9组淋巴结指腹腔干淋巴结；第12a组淋巴结指肝动脉淋巴结；第12b组淋巴结指胆管淋巴结；第12c组淋巴结指胆囊管淋巴结；第12p组淋巴结指门静脉淋巴结；第13组淋巴结指胰十二指肠背侧淋巴结；第14a组淋巴结指肠系膜上动脉根部淋巴结；第14b组淋巴结指胰十二指肠下动脉根部淋巴结；第14c组淋巴结指中结肠动脉根部淋巴结；第14d组淋巴结指空肠动脉第一分支淋巴结；第16组淋巴结指腹主动脉周围淋巴结；第17组淋巴结指胰十二指肠腹侧淋巴结1胰头癌根治术淋巴结清扫范围示意图（浅蓝色区域为胰腺全系膜切除的手术范围）二、不同部位胰头癌的特定淋巴结清扫不同部位胰头癌存在不同的淋巴结转移途径，Imamura等［19］将某站淋巴结转移率与该站淋巴结转移患者的5年OS率的乘积定义为疗效指数（efficacyindex，EI），EI越大，表明清扫该站淋巴结的意义越大；结果显示，胰头癌患者EI最大的淋巴结为第13、17组（EI=12.17），其次为15组（EI=4.17）和第14组（EI=2.65）；进一步的分层分析结果显示，除第13、17组淋巴结外，壶腹区、钩突和胰颈部位肿瘤EI最大的淋巴结分别为第15组（EI=7.69）、第14组（EI=4.76）和第5、6组（EI=12.50），故淋巴结清扫范围有必要根据肿瘤部位进行调整。有研究者基于不同部位胰头癌的特定淋巴结转移特点，探讨淋巴结清扫范围的最优选择。Wang等［20］根据80%肿瘤体积的所在位置，以门静脉-SMV与胰腺段胆管前缘的连线为界，将胰头癌分为腹侧与背侧肿瘤，发现腹侧肿瘤第14组淋巴结转移率高于背侧肿瘤（32.2%比4.8%，P<0.01），而第8、12组淋巴结的转移率低于背侧肿瘤（10.2%比45.2%，P<0.01）。Qian等［21］进一步对腹侧和背侧胰头癌的第14组淋巴结转移情况进行了探索，发现胰头腹侧肿瘤的第14组淋巴结转移率大于背侧肿瘤（22.9%比5.9%，P<0.01），且腹侧肿瘤的SMA左侧淋巴结（第14c、14d组）转移率达10%，而背侧肿瘤无SMA左侧淋巴结转移。此外，约6%的胰头腹侧肿瘤患者仅存在SMA左侧淋巴结转移，若患者未清扫SMA左侧淋巴结，那么N分期会从N1期变为N0期。因此，作者建议对胰头腹侧肿瘤行SMA的360°清扫，而对胰头背侧肿瘤仅行标准的SMA右侧淋巴结清扫。主动脉旁淋巴结（para-aorticlymphnode，PALN）清扫也是PD中存在争议的焦点。既往研究结果显示，PALN转移会影响患者的预后，故ISGPS共识不建议常规清扫PALN。日本胰腺学会第4版指南中更将PALN转移定义为远处转移，视为手术禁忌证［22］。但有研究结果表明，对于部分特定的胰腺癌患者，清扫PALN可改善预后。Pranger等［23］发现，合并PALN转移的胰腺癌患者接受PD联合PALN清扫的中位OS时间长于姑息性双旁路手术患者（11个月比7个月，P<0.05）；若术后接受辅助化疗，则中位OS时间可进一步延长（13个月比11个月，P<0.05）；故相较于姑息性手术，对存在PALN转移的胰头癌患者行标准PD联合PALN清扫可获得更好的生存获益。Kim等［24］在ISGPS定义标准清扫的基础上，对术中活检结果提示PALN转移者，进一步清扫第16a2、16b1组淋巴结后的预后并不比其他部位淋巴结转移者差；此外，无论是PALN转移还是区域淋巴结转移，术后化疗均可延长其疾病特异性生存时间，且二者接受术后化疗后疾病特异性生存时间的差异无统计学意义，提示PALN阳性的患者仍可从淋巴结清扫和术后辅助化疗中获益，且获益程度与PALN阴性患者无差异。另外，胰头钩突部癌的PALN阳性率高于胰头癌整体的PALN阳性率（34.7%比23.8%，P<0.01），且钩突部癌的PALN阳性与区域淋巴结阳性无相关性，提示PALN可能不是钩突部癌的第3站淋巴结。同为PALN阳性，钩突部癌患者的预后优于非钩突部的胰头癌患者［25］。由于术前CT检查对PALN转移的灵敏度较低（10.3%），故有必要在术中通过活检或清扫PALN获取病理学结果进行准确判断，从而获得更精确的N分期，选择手术方案［26］。2015年中国胰腺癌研究小组制订的共识中，建议对可切除胰头癌常规行PALN取样，若PALN阳性则实施PD联合标准淋巴结清扫和PALN清扫［27］。目前关于钩突部癌及胰头腹侧和背侧肿瘤的特定淋巴结清扫相关研究多为回顾性研究，需要更多的前瞻性研究来探索特定淋巴结清扫与预后的关系。三、新辅助治疗和（或）转化治疗后的淋巴结清扫近年来，新辅助治疗和转化治疗的应用改善了交界可切除胰腺癌和部分局部进展期胰腺癌患者的预后［2，28］，而标准淋巴结清扫是否适用于新辅助治疗和转化治疗后的患者尚不清楚。2021年有研究者对124例接受了淋巴结标准或扩大清扫的交界可切除胰头癌（borderlineresectablepancreaticheadcancer，BRPHC）进行分析，两组的新辅助治疗及辅助化疗率无差异，BRPHC患者淋巴结扩大清扫后的1、2、3年OS率高于标准清扫（P<0.01），提示BRPHC新辅助治疗后或可从淋巴结扩大清扫中获益［29］。2017年海德堡大学胰腺中心提出“海德堡三角清扫”，即彻底清扫门静脉-SMV、腹腔干-肝总动脉、SMA构成的三角区域内所有血管、淋巴结和神经组织，并骨骼化相应血管。从解剖学角度看，海德堡三角的清扫范围TMpE重合（图1）。Hackert等［30］将该术式应用于局部进展期胰腺癌经转化治