NEW柴胡有效成分研究及注射液研制

柴胡有效成分研究及注射液研制班级：药剂二班1.1抗惊厥作用：小鼠(10只)灌胃柴胡煎剂20g(相当生药)/kg，l小时后求出用药组与对照组的半数有效量分别为350(385.O-318.mg/kg和250 g腹腔注射北柴胡油300mg/kg(1/4半g能延长环己巴比妥钠的睡眠时间。ml与剂量相关，l用。柴胡总皂甙和挥发油腹腔注射对角叉菜胶所致大鼠足肿均有明显的抑制作胡皂甙对醋酸、组胺和5-羟色胺引起的血管通透性增加具有抑制作用。柴胡皂甙a和d肌肉注射或口服均有抗渗出和抗肉芽肿作用。柴胡皂甙a和d腹腔注射后，大鼠血浆皮质酮大量增加，其肾上腺重量也有不同程度增加，可能抗炎作用与刺激肾上腺，促进肾上腺皮质系统有关。dac血作3.1对肝脏的作用：柴胡的水浸剂与煎剂(1：20)均能使犬的总胆汁排出量与大鼠的肝功能恢复正常，还能使半乳糖所致的肝功能与组织损伤恢复。柴胡皂肝细胞损伤和促进肝脏中脂质代谢。。柴胡皂甙a的体外实验表明对流感病毒也有抑制作用。柴胡还有抗结核菌作用。柴胡注射液也可治疗单疱病毒角膜炎，能促进溃疡愈合，后层皱折及实质层浸润水肿消失，有助于恢复视力。甙也有这种作用。ACTH导的脂库中的胡醇、丁香酚等)，脂肪酸(油酸、亚麻油酸、棕榈酸、硬脂酸等)和多糖等。几类：柴胡中的黄酮类成分主要为黄酮醇类，又分为山奈酚、槲皮素、异鼠李素三个环氧木脂素及双环氧木脂素。莨菪亭)、(蒿属七叶亭)，此外还有一个吡喃香豆素的双酯ancInalh。5．多糖柴胡总皂苷为混合物，其多糖成分与北柴胡相近，但无鼠李糖而有甘露糖。解热作用现代药理学证明大剂量柴胡煎剂对人工发热的家兔有解热作用，其有效成分为柴胡挥发油。柴胡对外感，内伤所致高热均可奏效，且退热平稳，无反跳现象也可安全用于儿童及孕妇㈨，这是其他退热药无法比拟的，故而现在临床上常用柴胡制成的柴胡注射剂治疗各种热症。柴胡皂苷对大肠杆菌、伤寒药理作用：槲皮素具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用，用于慢抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量等作用。对冠心病及高血压患者有辅药理作用：止咳祛痰，消食化滞，活血散瘀。用于咳嗽痰多、消化不良、食积4、皂苷类(主要为三萜皂苷)性状：柴胡皂苷分子大，不易结晶，大多数为白色或乳白色无定形粉末，仅少.物理性质：柴胡皂苷分子大，不易结晶，大多数为白色或乳白色无定形粉末，仅少数为结晶体，皂苷元大多有完好的结晶。皂苷多数为具有苦味和辛辣味，且多具有吸湿性。三萜皂苷有降低水溶液表面张力的作用，其水溶液经常强烈振摇能产生持久性泡沫，不因加热而消失。三萜皂苷的熔点都很高，常在熔融苯等有机溶剂。皂苷在正丁醇或戊醇提取皂苷，可使之与亲水性杂质分离。三萜皂苷元能溶于石油醚、苯、乙醚、三氯甲烷等有机溶剂，而不溶于水。三萜皂苷的水溶液可与一些金属盐类，如铅盐、钡盐、铜盐等产生沉淀。酸性皂苷水溶液，加入中性盐类即生成沉淀；中性皂苷水溶液则需加入碱式醋酸铅或氢氧化钡等碱性盐类才能产生沉淀。三萜皂苷在无水条件下，与强酸(硫酸、磷酸、高氯酸)、中强酸(三氯乙酸)或Lewis酸(氯化锌、三氯化锑)作用，会出现一系列显色变化或荧、单环氧木脂素及双环氧木脂素)性状：多数为无色结晶，一般无挥发性，不能随水蒸气蒸馏，只有少数木脂素在常压下能因加热而升华。物理性质：游离的木脂素是亲脂性的，一般难溶于水，易容于亲脂性有机溶剂和乙醇中。具有酚羟基的木脂素还可溶于碱性水溶液中。木脂素与糖结合成苷木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性中心结构，所以大部分都有光学活性。木脂素的生理活性常与手性碳的构型有关，因此在提取过程中应注意操作条件，以避免提取的成分发生结构改变。许多木脂素类成分，由于饱和的环状结构部分可能有立体异构存在，在受到酸碱作用后，很容易发生异构化转变成立体异构体。此外双环氧木脂素类常具有在重新闭环时构型即发生了变化。某些木脂素类遇到矿酸后还能引起结构的重因而也具有这些功能团的性质和反应。三氯化铁或重氮化试剂可用于酚羟基的蜡树亭)、(七叶亭)，较易溶于热水。化学性质：.1.异羟肟酸铁反应碱性条件下，香豆素内酯可开环，与盐酸羟肟缩合成异羟化铁试剂产生颜色反应。合成蓝色化合物。五、柴胡注射液有效成分提取工艺研究提取工艺研究中药治疗的传统提取方法包括水煎煮法、浸渍法、渗漉法、改良明胶法、回流法、溶剂提取法、水蒸气蒸馏法和升华法等。其中水煎煮法是最常用的方溶剂提取法是应用最广泛的方法，它是根据中草药中各种有效成分溶解度活性成分从药材组织内溶解出来的一种提取方法。常见的提取溶剂可分为以下三类:都能被水溶出。为了增加某些成分的溶解度，也常采用酸水及碱水作为提取溶蒽醌、内酯、香豆素以及酚类成分溶出。但用水提取易酶解甙类成分，且易霉坏变质。某些含果胶、粘液质类成分的中草药，其水提取液常常很难过滤。(酒精)、甲醇(木精)、丙酮等，以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比较好，对中草药细胞的穿透能力较强。亲水性的成分除蛋白质、粘液质、果胶、淀粉和部分多糖等外，大多能在乙醇中溶解。难溶于水的亲脂性成分，在乙醇中的溶解度也较大。还可以根据被提取物质的性质，采用不同浓度的乙醇进行提取。杂质也少。 (3)亲脂性的有机溶剂：也就是一般所说的与水不能混溶的有机溶剂，如石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷等。这些溶剂的选择性能强，不能或不容易提出亲水性杂质。但这类溶剂挥发性大，多易燃(氯仿除外)，一般有毒，价格较贵，设备要求较高，且它们透入植物组织的能力较弱，往往需要长时间反复提取才能提取完全。 (上海精密仪器科技有限公司)；RE52—86A旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器素试验同水平下进行单因素试验，筛选出影响柴胡皂苷的提取的主要因素和水平。从4.2对照品溶液的制备2.4.3供试品溶液的制备4.4线性范围考察样量X(µl)为横坐标，进行线性回归(n=5),得线性回归方程为Y=209413.7X2.4.5精密度试验2.4.6稳定性试验因素试验结果，分别以药材浸渍温度、挥发油收集量、柴胡皂苷提取时间、柴L最佳99Tab1FactorandleveloforthogonaltestA收集量提取时间BC2倍1hD1233.1浸渍温度对挥发油提取效果的影响j%。由测定结果可知，柴胡皂苷提取率随乙醇浓度的降低而降低。H由测定结果可知，碱性乙醇提取效果比较好，含5%~10%氨水95%乙醇条件下提用95%乙醇分别在0.5h、1h、2h、3h、提取皂苷。考察提取时间对皂苷提a0.20%、0.21%、0.14%。由测定结果可知，料液比为在5~6倍时提取率最大。正交试验结果与分析a析Tab2Resultoforthogonaltest分1234ABCDy1(%)y211 (40C)1 1 0.9450.2486.2621 (40C)2 2 2 0.470.2731 (40C)3 3 3 0.5730.2842 (60C)1 2 3 0.7180.3252 (60C)2 3 0.4350.2262 (60C)3 1 2 0.6330.2473 (80C)1 3 2 0.540.2983 (80C)2 1 3 0.4680.3393 (80C)3 2 0.4650.26分IjⅡⅢjRjTab3Erroranalysis源离均差平方和度A2B12C2D2Tab4Resultofverificationtest12由表4可见，采用优化最佳工艺提取有效成分柴胡挥发油和皂苷，其挥发油吸收度和柴胡皂苷a的含量都较高，且工艺条件稳定可靠，重复性好。六、柴胡注射液有效成分质量评价分提取实验方法1.色谱-质谱条件:色谱柱为HP-5MS(30m×0.25mm×0.25μm)弹S时,进行水蒸气蒸馏,收集初馏液4000ml之后,进行二次水蒸气蒸馏,收集精000ml。然后用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥脱pHC4.柴胡皂苷提取:称取柴胡根2000g,用95%乙醇渗漉,渗漉液减压回收H倍七、柴胡注射液生产设备研究工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：①定型机械设备和制药机械设备的选型；②计量贮存容器的计算：③定型化工设备的选型；④确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产产线概述2.1BSY50/500型玻璃瓶大输液生产线机组成，能自动完成理瓶、输瓶、启塑料外盖、瓶内外表面粗清洗、灌装、压塞、翻塞理盖、压盖、扎盖等工序。QG180型启盖机-专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在进清洗瓶内。QG180型启盖机主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在进行洗瓶前机清洗瓶内。生产能力：60-200瓶/分功率：1.5Kw380v50Hz1010×660×1200(长×宽×高)机器净重：800kg主要用途：本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。适用规格：50-1000ml生产能力：30-200瓶/分KwvHz550×1320(长×宽×高)机器净重：300kg5、1QJB24(16)型超声波洗瓶机主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在灌装之前进生产能力：60-400瓶/分(20-200瓶/分)GFA型灌封机主要用途：该机适用广泛，从50ml注射液至500ml制药，食品以及化工等行业的酊水、糖浆、酒水类一般乳状液和悬浮液等液体产品的灌装和封口，任何圆、灌装计量误差：±0.5%外形尺寸：2000×1500×1800(长×宽×高)71上瓶机、卸瓶机、灯检机、贴签机、上该瓶机用于大输液生产线轧盖后将瓶子自动地推上灭菌车。采用进口可编程序器控制，自动推瓶、自动升降，动作准确可靠，速度可调。7.2车中自动卸到理瓶台上。采用可编程序器控制，洗、烘干或灭菌用。适用范围：各种范围胶塞：约2小时/批外形尺寸：2500×1600×1900(长×宽×高)机器净重：1800kg7、4TNZ200型直线式贴标机容器瓶身贴标。特别适合圆柱形容器贴环形商标。00mm(最大)外形尺寸：2800×950×1100(长×宽×高)水的硬度主要是有钙、镁离子所构成，当含有硬度离子的原水经过软水器内树脂层时，水中的钙镁离子被树指交换吸附，同时等物质释放出的钠离子。从软水器内流出的水就是去掉了硬度离子的软化水。当树脂吸收一定量的钙、镁离子之后，就必须进行再生。再生过程就是用盐箱中的食盐当冲洗树脂层，把树脂上的硬度离子再置换出来，随再生废液排出罐外，树脂就又恢复了软水交换注射液生产工艺研究化瓶外初精精精过入漂包包标贴称浓稀精灌盖轧灭灯2、1辅料的选择原则还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂(或助流剂)、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它稳定性、b适当的流动性和分散性。c)选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效本工艺制备500ml5%葡萄糖输液，需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析，运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要的注射用水。3.1去离子水制备采用离子交换方法，可以把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠(NaCl)代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应可以用下列方程式表达：1、阳离子交换树脂：R-H+Na+=R-Na+H+2、阴离子交换树脂：R-OH+Cl-=R-Cl+OH-阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成：RH+ROH+NaCl——RNa+RCL+HO2由此可看出，水中的NaCl已分别被树脂上的H+和OH-所取代，而反应2生成物只有HO，故达到了去除水中盐的作用。纯水的蒸馏本工艺中采取蒸馏的方法，因为其上一原料已是去离子水，采取高温蒸馏对已制备好的水，采取高度洁净的储罐储存，保证注射用水不被污染。原材料的制备pH过程分为，先浓配，再稀配的方法。.4.1浓配称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成60%左右的浓溶液，并且再加入的同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件，防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-0.5%的针剂用活性炭煮沸以滤过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。2.4.3稀配将过滤好的葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到的合理水量使得达到5%的浓度，加入的是已经制备的注射用水。稀配同样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量较好，杂质少、纯度高的注射剂的配制。2.4.4粗滤和精滤对稀配好的溶液进行以前的过滤时粗滤方法。采用砂滤棒进行粗滤，粗是使大输液完全达到注射剂澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。过滤再制剂工作中，是非常重要的。再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好的溶液进行pH调节，加入盐酸调至pH=3.2-5.5，不仅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的杂质—糊精水解，以及微量蛋白质凝固。输液瓶的清洗外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液瓶外清洗瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须，对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗由于科技的发展，这部分的内容一般已采用机械快速，连续清洗已满足工清洁剂处理运用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般饮用水处理用清洁剂清洗后的输液瓶，需要通过饮用水处理来出去输液瓶上残用水处理后已基本达到要求..5.4纯水清洗用的标准，所以在本步骤中运用的纯水来处理。纯水的要求已达到了要求。本离膜的处理中无氯离子反应为止。在输液瓶口上。橡皮塞的处理PEPOF缩膜在使用前是经过规定时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口⑧旧胶塞的处理，同上述步骤。装工序本工艺的关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。配。一个班次必须将药液灌封完毕，不得留待次日处理。灌装在现代的设备上与封装机合为一体，做到了精密合理，再生产线上，用灌封的工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其余各工序已采用旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的联动化完成整个灌封过程，灌封完毕后，应进行检查，剔除轧口不紧的输液，再进行灭菌处理。灌装压塞区域通常采用局部百级层流净化装置，并应定期检查。菌与质检工序在生产中染菌，由不能及时，有效地灭菌，是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，根据输液的质量要求以及输液容器大设备常用热压灭菌器，但保温等操作还得需要人的操作，产品的受热程度也要特凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用，用于临床。主要包括检①检查：微粒检查；澄明度检查；漏气检查在本工艺中，我们主要采