川崎病诊断和治疗进展

川崎病诊断和治疗进展第1页/共76页

以全身血管炎为主要病变急性热性发疹性疾病，多侵犯冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或栓塞，甚至导致心肌梗死。第2页/共76页病因和发病机制第3页/共76页

病因未明呈一定的流行性、地方性，临床有发热、皮疹等，推测与感染有关，但尚未证实。本病急性期存在明显免疫调节异常，免疫活化细胞激活是KD的基本免疫病理改变。第4页/共76页

主要病理改变为全身性非特异性血管炎早期为全身微血管炎两周后表现为主动脉分支的动脉内膜炎和动脉周围炎，尤其是冠状动脉多易受累，部分病例在急性期形成动脉瘤第5页/共76页

急性期后动脉瘤可以消退或持续存在，后者可有冠状动脉瘤的血栓形成，或冠状动脉内膜异常增厚、钙化、血浆成分浸润、肉芽增生，继而机化导致冠状动脉狭窄、阻塞，或血管再通。第6页/共76页

在急性期心脏受累可表现为心肌炎、心内膜炎及心包炎。除血管系统外，全身器官如消化、神经系统、肾、关节及皮肤等部位的血管亦可受损第7页/共76页诊断第8页/共76页A:主要症状1、发热持续5天以上。2、双侧眼球结膜充血。3、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部粘膜弥漫性充血。4、不定形皮疹。诊断标准:(2002年2月修订,日本川崎病研究班)第9页/共76页5、四肢末端变化：

【急性期】手足硬肿，掌跖及指、趾端红斑；

【恢复期】甲床皮肤移行处膜样脱皮。6、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。符合上述主要症状5项以上者即可诊断，4项符合，但在病程中经二维超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。第10页/共76页膜状脱皮

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口唇杨梅舌结膜充血第13页/共76页

手足硬肿皮疹第14页/共76页B、参考项目1、心血管系统：听诊：心脏杂音、奔马律、心音低顿心电图：P-R、Q-T间期延长，异常Q波，低电压，ST-T改变，心律失常二维超声心动图：心包积液、冠状动脉瘤胸部X线：心影扩大此外可有心绞痛、体动脉瘤（腋窝等）等。

第15页/共76页第16页/共76页2、消化系统：腹泻、呕吐、腹痛，胆囊肿大，麻痹性肠梗阻，轻度黄疸，血清转氨酶增高。3、血液：白细胞增多伴核左移、血小板增多、血沉增快、C-反应蛋白阳性，低蛋白血症，α2球蛋白增加，轻度贫血。4、尿改变：蛋白尿、沉渣中白细胞增多。第17页/共76页备注1、主要症状中四肢末端恢复期的表现应重视。2、急性期非化脓性颈部淋巴结肿大与其他主要症状相比表现率低（约占65%）。3、本病性别比，男：女为1.3~1.5：1，年龄分布4岁一下者占80~85%，死亡率0.1%左右。4、复发率占2~3%，同胞发病率占1~2%。5、不符合上述诊断标准主要条件者，并否定其他疾病的疑似病例约占10%。第18页/共76页5、皮肤：BCG接种部位发红，形成痂皮，甲床横沟。6、呼吸系统：咳嗽、流涕，肺部异常阴影。7、关节：疼痛、肿胀。8、神经系统：脑脊液单核细胞增多，惊厥，意识障碍，面神经麻痹，四肢瘫。第19页/共76页KD主要症状的表现率：发热持续5天以上（少数病例5天以内退热—轻症）双眼球结膜充血口唇潮红、口轻粘膜弥漫性充血、杨梅舌多形性红斑>90%非化脓性颈部淋巴结肿大50-75%掌跖红斑90%硬性水肿75%指端甲床皮肤移行处有小脱皮98%第20页/共76页不完全型KD发病年龄：多见小于6个月—1岁或大于4岁儿童尤其是小于6个月者。临床症状的诊断：

☆BCG瘢痕处再现红斑（接种3个月—3年内易出现），特异性较高，对诊断有重要价值☆不完全型KD的肛周脱皮表现率较高(50%)，出现时间亦较早，有助于不完全型KD的诊断。

第21页/共76页下列检查对不完全型KD的诊断有参考价值：1、血液检查：（1）高密度脂蛋白胆固醇(HDL胆固醇):

初期稍降低，病程2周左右显著降低，3中后逐渐增加并恢复正常。（2）血浆脑利钠肽（BNP)：急性期水平显著升高，恢复期降至正常水平。第22页/共76页2、尿液检查:可有无菌性脓尿（白细胞≥10个/HP）3、超声心动图：提示有冠状动脉炎（冠状动脉壁辉度增强，毛玻璃样)或冠状动脉扩张（或瘤）。4、腹部超声检查：KD伴胆囊肿大发生率约占5--20%，多在病程7天左右，年长儿童多见。第23页/共76页诊断标准6项中只有4项或3项，但在病程中UCG或ANGI证明有冠状动脉瘤者（多见于<6月婴儿或>8岁年长儿）诊断标准6项中只有4项，但可见冠状动脉壁辉度增强（次型冠状动脉扩张少见）应除外其他感染疾病（病毒性感染、溶血性链球菌感染等）

不完全型KD的诊断第24页/共76页BCG接种处再现红斑血小板数明显增多

CRP、ESR明显增加

UCG：冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强心脏杂音（SM或心包摩擦音）低蛋白血症、低钠血症不完全型KD诊断的参考项目第25页/共76页鉴别诊断1.耶尔森菌感染：本病约有10%病例的临床表现符合川崎病的诊断标准，亦可并发冠状动脉瘤/扩张；但本病多有发热、腹痛、腹泻等小肠结肠炎症状。最有特征表现为机型肾功能衰竭。粪便培养和血清抗体有助本病诊断。第26页/共76页2.慢性活动性EB病毒感染：临床表现可类似川崎病亦可并发冠状动脉瘤。（1）病程持续3个月以上或反复出现单核细胞增多症临床表现；（2）EB病毒特异抗体阳性；（3）外周血易检测出EBV基因；（4）重型有持续高热，肝脾肿大、肝功能异常显著和全血减少。第27页/共76页心血管的并发症

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心脏和冠状动脉受累多发生在起病1～6周。心血管病变主要涉及全身中小动脉及心脏，尤其是冠状动脉多被侵犯，部分患儿可形成冠状动脉瘤，如冠状动脉瘤发生钙化、狭窄及血栓，可导致心肌梗死甚至猝死。

第29页/共76页KD血管并发症表现谱

冠状动脉（％）一过性扩张（急性期）247/923（26.7）冠状动脉瘤263/1545（17.0）1991-1993（IVGG-原田记分）14/190（7.3）全身动脉瘤（腋、髂、肾等）23/1545（1.7）心包炎或心包积液212/1236（17.1）心肌炎＞50％（可能）心肌梗死21/1540（1.3）死亡8/1545(0.55)第30页/共76页

冠状动脉炎多为扩张，其中一部分发展为冠状动脉瘤，冠状动脉瘤的发病率是15％～30％（急性期未治疗者）。在急性期后，炎症消失，动脉瘤消退；冠状动脉瘤持续存在，部分病例发展为冠状动脉狭窄闭塞，导致缺血性心脏病或心肌梗塞等，并可引起猝死。冠状动脉瘤第31页/共76页冠状动脉瘤的诊断冠状动脉造影二维超声心动图电子束CT第32页/共76页二维超声心动图不同年龄段冠状动脉正常值：

<3岁2.5mm3岁—9岁3.0mm>9岁3.5mmCA/AO值：<0.16第33页/共76页第34页/共76页第35页/共76页第36页/共76页第37页/共76页第38页/共76页第39页/共76页多层螺旋CT（MSCT）MSCT能观察冠状动脉的全貌,特别是冠状动脉的中远段,在诊断钙化和狭窄方面具有独到之处,弥补了二维超声的不足,可部分取代传统的冠状动脉造影,是一种有价值的川崎病追踪随访的检查手段。第40页/共76页A、MSCT示左前降支上有一个巨大的动脉瘤（大箭头）伴钙化（蛋壳样高密度影）、血栓（低密度影）及不规则的残留腔。在中间部分还可见一小的动脉瘤（小箭头）B、结合冠状动脉造影第41页/共76页C、MSCT所示右冠状动脉的多个动脉瘤（箭头），其中两个（星号所示）比冠状动脉造影更直观（D图中箭头所指）第42页/共76页冠状动脉瘤的自然病程

Kato等对川崎病急性期后810例患儿经选择性冠状动脉造影，发现冠状动脉瘤191例（20.15％），其中171例经1～1.5年后造影复查，发现99例（58％）冠状动脉瘤消失。余72例（42％）仍有异常改变。个别患儿发展为冠状动脉狭窄或阻塞性变，引起心肌缺血、梗死。第43页/共76页高危因素

冠状动脉瘤的最大直径＞8mm以上冠状动脉瘤形态为囊状、念珠状、香肠状急性期发热持续21天以上急性期单独使用皮质激素发病年龄2岁以下冠状动脉瘤并发心肌梗死第44页/共76页临床特点多在休息、安静或睡眠中突然发生（占63％）多表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕吐等消化道症状，婴儿主诉胸痛者少（可能与年龄有关），亦可表现呼吸困难、心力衰竭、心律失常；无症状者占较大比例（占77％，73/95），此为川崎病并发心肌梗死的特征；心肌梗死的预后与再梗死次数及冠状动脉阻塞部位有关。第45页/共76页

川崎病并发心肌梗死约占1%~2%，多于病程1年内发生。急性心肌梗死的心电图衍变：（1）心肌梗死发病即刻（超级性期）为尖锐高耸的T波；（2）发病1~2小时后示ST段抬高呈上凸曲线（持续数小时~数周）；（3）随后出现异常Q波；（4）逐步转变为对称性增深倒置的T波。第46页/共76页冠状动脉瘤

并发冠状动脉狭窄病变

狭窄病变多于发病后4～7周开始发生，表现为节段性狭窄及限局性狭窄，多导致缺血性心脏病。第47页/共76页冠状动脉瘤伴血栓形成CAA尤其是巨大动脉瘤（内径>8mm）易发生血栓，大块血栓可伴有心肌梗死或闭塞。血栓诊断主要依靠2D-Echo、冠状动脉造影、EBCT。第48页/共76页冠状动脉瘤破裂伴心包积血

突然发病，心源性休克，心包压塞，甚至猝死第49页/共76页KD并发全身动脉瘤（SAA）KD并发SAA发生率占1.7%；主要部位：腋、髂、肾和肠系膜动脉等第50页/共76页KD并发心肌炎、心包炎和心瓣膜炎（1）KD并发心肌炎：多发生病程1~2周内，发生率>50%，ECG：P-R或Q-T间期延长，ST-T改变、低电压等提示心肌炎。（2）KD并发心包积液（心包炎）：多发生病程1~2周内，发生率平均为25%，多为急性期一过性少量心包积液，少数病例可有大量心包积液或心脏压塞。第51页/共76页治疗第52页/共76页治疗目的控制全身血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。

阿斯匹林（ASA）：为治疗本病首选药物，它具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧酶、减少前列腺素的合成。口服剂量为30~50mg/(kg.d),热退后3～5mg/(kg.d)。

急性期治疗第53页/共76页静脉注射丙种球蛋白（IntravenousGammaglobulin,IVGG）目前多主张早期（发病7天内）静脉注射。

IVGG疗法的效果：单用阿司匹林组，急性期冠状动脉扩大性病变发生率为35％～45％；阿斯匹林和IVGG连用组,发生率为15％～25％。已形成冠状动脉瘤者,采用IVGG组动脉瘤退缩有较单用阿司匹林组早的倾向。第54页/共76页

IVGG疗法的适应症:美国心脏协会（AHA）提出川崎病患儿全部均使用IVGG疗法。日本川崎病研究组IVGG疗法适应症:冠状动脉瘤的高危病儿第55页/共76页冠状动脉瘤的高危病儿☆白细胞>12×109/L；☆血小板>350×109/L；☆CRP强阳性；☆红细胞压积<0.35；☆血浆白蛋白<35g/l;☆年龄≤12个月；☆男性生病7天内计分大于4分为IVGG适应症第56页/共76页☆IVGG的使用方法，治疗越早效果越好。一般用量400mg/(kg.d)，连续注射5日。☆目前国际上多推荐使用IVGG单次剂量为2g/kg，10～12小时输入，取得较好疗效。第57页/共76页GG封闭了血液中单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的IgFc与IgFc受体的免疫反应；

GG可使抗独特型抗体（idiotype）修复（抗原进入机体后导致特异性抗体的产生，当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型免疫应答的稳定平衡）IVGG防止川崎病并发冠状动脉

病变的机理第58页/共76页GG含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子，中和KD特异性抗原和超抗原（毒素）作用。GG抑制核转录因子（NF-κB）活化，抑制炎性细胞因子产生，发挥抗炎作用。第59页/共76页IVGG不反应者（nonresponders，耐药）：

大剂量IVGG治疗KD后发热（>38℃）持续48小时者。第60页/共76页发热不退（>38℃）CRP不下降白细胞数（尤其中性粒细胞）不下降血浆白蛋白降低（尤其<3g/dl）血小板数不减少血FDP－E/D二聚物和β2－微球蛋白不下降UCG：冠状动脉辉度增强KD对大剂量IVGG耐药的判断第61页/共76页重复IVGG；皮质激素；乌司他丁；抗细胞因子疗法。IVGG不反应者（耐药）对策第62页/共76页糖皮质激素

对IVGG不反应者推荐泼尼松龙（P）与IVGG联合治疗。

P：IV剂量2mg/kg.d,同时并用ASA和双密达莫，治疗后退热，CRP明显改善，甲泼尼龙改为口服，每间隔1周剂量减半，总疗程3周。合用治疗开始后24小内或病程8日仍不退热为超高危型，可选用乌司他丁治疗。第63页/共76页乌司他丁（UTI）UTI为蛋白酶抑制剂。多形核中性粒细胞-弹性硬蛋白酶（PMN-elastase)在川崎病并发冠状动脉瘤的发生机制中起重要作用。PMN-elastase可分解血管壁弹性硬蛋白（冠状动脉内膜弹性板断裂）和分解纤维整合素（形成血管间隙空洞化，血管内皮细胞障碍，血管壁通透性亢进，血浆白蛋白降低），而导致冠状动脉的扩张和瘤的形成。第64页/共76页UTI的药理作用：☆抑制PMN-elastase的释放；☆抑制免疫细胞活化；☆消除过多的氧化物；☆抑制单核细胞产生细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）第65页/共76页

目前UTI用于冠状动脉瘤高危患者或IVGG

不反应者。

UTI和IVGG联用，

UTI的用量为每次剂量3000U-5000U/kg，

3次/日，缓慢静脉注射，连续5~9日左右。第66页/共76页抗细胞因子疗法KD患儿多呈“高细胞因子血症”(血TNF-α、sTNF-R和sICAM-1呈高值，并发CAA者尤为