临床药理学临床药动学

临床药理学临床药动学第1页，共65页，2023年，2月20日，星期三第1节概述药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律的学科即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系第2页，共65页，2023年，2月20日，星期三体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄应用药代动力学的原理设计和完善给药方案概述第3页，共65页，2023年，2月20日，星期三预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案(新药研究)重要意义第4页，共65页，2023年，2月20日，星期三吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion第2节药物的体内过程新发展：ADME/T区别：ADME与PKExcretionversuseliminationADME第5页，共65页，2023年，2月20日，星期三Diagnosis&DrugSelectionINPUTADMEToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的治疗过程第6页，共65页，2023年，2月20日，星期三药物的体内过程Metabolism第7页，共65页，2023年，2月20日，星期三指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用吸收第8页，共65页，2023年，2月20日，星期三静脉内给药无吸收过程气雾吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤给药途径与药物吸收第9页，共65页，2023年，2月20日，星期三影响药物口服吸收的因素药物因素:脂溶性、离解度、剂型、DDI机体因素:胃肠道pH值:胃pH1-3，肠pH4.8-8.2胃排空与肠蠕动:蠕动促进崩解与溶解胃肠内容物:食物稀释、吸附药物和延缓胃排空首关效应:硝甘普萘异丙肾利多酸性酸透、碱性碱透（吸收）肠道细胞的首关效应酸性碱排、碱性酸排（排泄）第10页，共65页，2023年，2月20日，星期三舌下给药：血流丰富、无首关效应；硝酸甘油、异丙肾等直肠给药：减少胃肠刺激，避免首关效应；吸收不如口服迅速和规则第11页，共65页，2023年，2月20日，星期三皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过，适用于局部治疗注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注射快于皮下注射鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液体、气雾剂消化道外给药第12页，共65页，2023年，2月20日，星期三分布药物从系统循环向器官和组织的转运药效决定于药物向靶器官的分布消除决定于药物向代谢排泄器官的分布分布与药效和毒性密切相关第13页，共65页，2023年，2月20日，星期三血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布生理屏障影响药物分布的因素第14页，共65页，2023年，2月20日，星期三血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示结合率大于0.9，表示高度结合酸性药物与白蛋白结合碱性药物与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合药动学：游离型or总浓度第15页，共65页，2023年，2月20日，星期三结合是可逆的，结合与解离动态平衡饱和性达饱和时，再增加药量，浓度骤增竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应血浆蛋白过少，药效增强或中毒蛋白结合率临床意义第16页，共65页，2023年，2月20日，星期三药物向组织分布及蓄积药物进入组织细胞多属被动扩散脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静脉窦缺乏完整的内皮蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合，使组织浓度高于血浆浓度小分子药物(200～800)易吸收胞内pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性药物易进入第17页，共65页，2023年，2月20日，星期三血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度乙醚、硫喷妥等易进入药物向中枢神经系统中的分布第18页，共65页，2023年，2月20日，星期三胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers

）水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过胎盘屏障第19页，共65页，2023年，2月20日，星期三定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化代谢的临床意义药效活性增加或减少毒性增加或减少极性（连接基团和极性集团）的增加或减少代谢代谢过程并不完全等同于解毒过程第20页，共65页，2023年，2月20日，星期三生物转化分为两相Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由细胞色素P450执行Ⅱ相反应：结合反应，UGT常见年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低遗传差异：种族(异烟肼)和个体间遗传因素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布病理状态影响药物代谢的因素第21页，共65页，2023年，2月20日，星期三诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期本质：药物增加酶的产量抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素本质：药物抑制酶的活性药物诱导和抑制P450与CYP底物特异性和代谢谱有交叉性第22页，共65页，2023年，2月20日，星期三定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄排泄第23页，共65页，2023年，2月20日，星期三髓袢近球小管远曲小管肾排泄

肾脏是最重要的排泄器官肾脏-肾单位-肾小管第24页，共65页，2023年，2月20日，星期三滤过：游离药物及其代谢物通过肾小球滤过进入肾小管分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体,多为主动转运；均为非特异性，可发生竞争性抑制重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形，易被排泄尿液pH影响重吸收药物肾排泄过程碱性酸排、酸性碱排第25页，共65页，2023年，2月20日，星期三至少有三个独立载体主动转运系统：阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素中性化合物转运系统：如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象胆汁排泄第26页，共65页，2023年，2月20日，星期三胆汁排泄-肝肠循环：地高辛药物与葡萄糖醛酸等结合排入胆汁随胆汁到达小肠后被水解游离药物被重吸收第27页，共65页，2023年，2月20日，星期三房室模型消除速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算第3节药代动力学基本原理第28页，共65页，2023年，2月20日，星期三体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)房室模型第29页，共65页，2023年，2月20日，星期三假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡药动学曲线只反应消除过程CtlogCt开放一室模型openone-compartmentmodel第30页，共65页，2023年，2月20日，星期三

中央室:血流丰富,分布快;包括血液,细胞外液以及心、肝、肾等周边室:血流少,分不慢;脂肪,皮肤,肌肉等曲线反应分布与消除;大多数药物适用开放二室模型opentwo-compartmentmodel第31页，共65页，2023年，2月20日，星期三消除速率过程通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程排泄，可理解为由体内转运至体外药物的代谢和排泄都是药物消除第32页，共65页，2023年，2月20日，星期三一级速率过程大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即时药量或浓度成正比，称一级速率过程消除速率与血药浓度有关，属定比消除KT1/2等药动学参数固定又称线性动力学过程X为体内可转运的药量，k为一级速率常数C-TlogC-T第33页，共65页，2023年，2月20日，星期三零级速率过程药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，称零级动力学，等量转运特点：通常为主动转运，饱和限速苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除属零级速率过程式中k为零级速率常数C-TlogC-T第34页，共65页，2023年，2月20日，星期三当C>>Km，-dC/dt=Vm当C<<Km，-dC/dt=Vm*C/Km米－曼氏速率过程第35页，共65页，2023年，2月20日，星期三米－曼氏速率过程定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，称为米—曼氏速率过程当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算又称混合动力学过程第36页，共65页，2023年，2月20日，星期三第37页，共65页，2023年，2月20日，星期三C-T曲线lnC-T曲线一级一级零级零级米-曼氏米-曼氏第38页，共65页，2023年，2月20日，星期三半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度药代动力学参数及其意义第39页，共65页，2023年，2月20日，星期三药物的分布相与消除相第40页，共65页，2023年，2月20日，星期三定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物消除一半所需要的时间特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数半衰期(halflife，t1/2)t1/2α

,

t1/2β

=0.693/Ke第41页，共65页，2023年，2月20日，星期三注意事项肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，效应半衰期可能长于消除半衰期第42页，共65页，2023年，2月20日，星期三Css时100mg1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.125停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除连续给药5次，体内药物浓度达到稳态首剂量加倍，迅速达到稳态5half-lives=3/100消除半衰期的临床意义Give100*5dosage1…………3.125….96.875dosage2…………6.25……93.75dosage3…….……12.5……87.5dosage4…………25……75

dosage5………….50……505half-lives=97/100第43页，共65页，2023年，2月20日，星期三表观分布容积(Vd)定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积不真正反映体液的容积或生理空间第44页，共65页，2023年，2月20日，星期三动物体重10kg，剂量10mg

A药10mg/L,Vd=1L血中分布(<5)

B药1mg/L,Vd=10L细胞外液分布(10-20)

C药0.25mg/L,Vd=40L全身分布(20-40)

D药0.1mg/L,Vd=100L药物浓集(>100)Vd表观分布容积Vd=药量/浓度实际上10kg动物不可能是1L或100L第45页，共65页，2023年，2月20日，星期三反映药物分布广泛程度或组织结合程度低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等Vd的临床意义第46页，共65页，2023年，2月20日，星期三计算公式：清除率(Clearance，Cl)定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml/min第47页，共65页，2023年，2月20日，星期三体内药量随时间变化，Cl仍是一定值总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和(后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等)Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近特点：第48页，共65页，2023年，2月20日，星期三以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)第49页，共65页，2023年，2月20日，星期三生物利用度(bioavailability)定义：是药物吸收进入血液循环速度与程度的量度生物利用度：药物进入全身血循环的相对量(AUC)，表示吸收程度第50页，共65页，2023年，2月20日，星期三生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等化学等值/生物等效/治疗等效生物等效性研究：AUC、Cmax、Tmax临床意义第51页，共65页，2023年，2月20日，星期三定义：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度最大稳态血药浓度(Css)max，最小稳态血药浓度(Css)min平均稳态血药浓度(Css)非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值稳态血药浓度(steady-stateplasma-concentration，Css)第52页，共65页，2023年，2月20日，星期三5个t1/2时，血浓度，已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳Css与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；反之亦然临床意义第53页，共65页，2023年，2月20日，星期三群体药代动力学及其临床应用手性药物的药代动力学研究中药药代动力学研究第4节临床药代动力学研究进展第54页，共65页，2023年，2月20日，星期三群体药代动力学及其临床应用重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为此引入了群体药动学的概念第55页，共65页，2023年，2月20日，星期三概念：群体药动学：用群体分析法，定量考察患者群体中药物浓度的决定因素群体分析法：用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药动学参数和群体变异1977年提出群体药代动力学的概念与非线性混合效应模型(NONMEM,nonlinearmixedeffectmodel)第56页，共65页，2023年，2月20日，星期三群体药动学具有以下优点取样点少，适合临床开展，易为病人接受定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应群体药代动力学参数的估算,对于特殊群体个体化给有重要意义群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究第57页，共6