精选抗真菌药物讲义

（优选）抗真菌药物现在是1页\一共有35页\编辑于星期五Invasivefungalinfections-

IncidenceSolidorgantransplant:5-42%Bonemarrowtransplant:15-25%ICU:17%SinghN.ClinInfectDis2000;31:545-53VincentJL.IntensCareMed1998;24:206-216现在是2页\一共有35页\编辑于星期五Candidemia–MortalityratePathogen%Isolated%MortalityCNS31.921Saureus15.725Enterococci11.132Candidaspp.7.638E.Coli5.724Klebsiellaspp.5.427Enterobacterspp.4.528Pseudomonasspp.4.433Serratiaspp.1.426S.viridans1.423Edmondetal.CID1999;29:239-44.Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality现在是3页\一共有35页\编辑于星期五抗真菌药的研发、上市024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD96L-AmB97ABLC95特比奈芬制霉菌素两性霉素B58灰黄霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02阿尼芬净06米卡芬净02J05US泊沙康唑07现在是4页\一共有35页\编辑于星期五真菌的分类特点类酵母菌--培养时为菌丝，致病时为孢子也有菌丝，在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落：念珠菌属的白念、热带、克柔等。酵母菌—单细胞真菌，呈圆形或卵圆形：隐球菌属的新型隐球菌。霉菌--产生分枝丝状菌丝：包括曲菌、毛霉菌。双相真菌：一定条件下呈酵母菌相，一定条件下呈霉菌相（长毛）：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等。

现在是5页\一共有35页\编辑于星期五药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积血浆中药物的峰浓度药物的半衰期MIC药效动力学(AUC)Cmax药代动力学

和药效动力学(PK&PD)及其参数T>MIC药物血浆浓度高于MIC的时间比例杀菌效应作用的时间病原菌的清除率耐药菌的发生率药代动力学现在是6页\一共有35页\编辑于星期五药代动力学和药效动力学

(PKPD)最佳治疗方案最佳疗效减少耐药最低毒性PK微生物学PD现在是7页\一共有35页\编辑于星期五Whatarethetargetsforantifungaltherapy?CellmembraneFungiuseprincipallyergosterolinsteadofcholesterol

CellWallUnlikemammaliancells,fungihaveacellwall

DNASynthesisSomecompoundsmaybeselectivelyactivatedbyfungi,arrestingDNAsynthesis.

AtlasoffungalInfections,RichardDiamondEd.1999IntroductiontoMedicalMycology.MerckandCo.2001现在是8页\一共有35页\编辑于星期五CellMembraneActiveAntifungalsCellmembrane•Polyeneantibiotics多烯类-AmphotericinB,lipid formulations-Nystatin(topical)

•Azoleantifungals-Ketoconazole-Itraconazole-Fluconazole-Voriconazole-Miconazole,clotrimazole(andothertopicals)

现在是9页\一共有35页\编辑于星期五EffectofazolesonC.albicansBeforeexposureAfterexposure现在是10页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑作用靶点：真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性来减少

真菌细胞膜麦角固醇的合成现在是11页\一共有35页\编辑于星期五403020100浓度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度现在是12页\一共有35页\编辑于星期五各类抗真菌药物药代动力学比较PK参数AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净口服生物利用度%<5<5955096<5食物影响NANANEESESNACmaxug/ml0.5-20.16.7114.60.27AUCmg×h/L1755540029.220.3119蛋白结合率%>95>951099.85897脑脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5眼组织穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c尿液浓度%e3-204.5901-10<2<2代谢少量肝脏Unk少量肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便Unk尿液肝脏肾脏尿液半衰期50100-1533124630AmB，两性霉素B；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.现在是13页\一共有35页\编辑于星期五不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同吸收后广泛分布于各组织和体液中：在正常皮肤、尿中浓度为血浆浓度的10倍，在水疱液、腹腔液、唾液和痰液中浓度约为血药浓度的1～2倍在脑脊液中药物浓度可达血药浓度的60％，脑膜炎症时约为同时期血药浓度的80％氟康唑全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍，但在脑脊液中浓度低伊曲康唑肝、肾和大肠的AUC24h组织－血浆比分别为16、2.9和2小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度卡泊芬净在体内分布以肝、脾最高，其次为肺与肾，不易透过血脑屏障，体内消除缓慢两性霉素B1.汪复《实用抗感染治疗学》第1版2.8年制《药理学》教材.第1版现在是14页\一共有35页\编辑于星期五现在是15页\一共有35页\编辑于星期五对抗真菌药物PK/PD的影响因素抗真菌药物的肾清除率增加：烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324现在是16页\一共有35页\编辑于星期五器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响胃肠道功能衰竭组织灌注不足肝功能衰竭肾功能衰竭药物吸收减少药物组织浓度下降减少高蛋白结合药物的结合率减少亲脂性药物的新陈代谢减少亲水性药物的清除率给药剂量不足，需增加给药剂量药物蓄积，需减少给药剂量UlldemolinsMetal.Chest.2011;139;1210-1220现在是17页\一共有35页\编辑于星期五依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数Cmax/MIC主要参数T>MIC主要参数AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间现在是18页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑按照PK/PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间Fluconazoleexhibitstime-dependent,concentration-independentfungistaticactivityagainstCandida.Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree-drugAUC:MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment现在是19页\一共有35页\编辑于星期五念珠菌药敏试验FIG.1.(A)A25-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter24hofincubation.(B)A50-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter48hofincubation.Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased(interioredgesofbars),asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes.现在是20页\一共有35页\编辑于星期五念珠菌药敏试验FIG.1.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.albicans.(A)Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone(ellipse);MIC,0.38mg/ml.(B)ClearellipseonCasitoneagar;MIC,0.5mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).FIG.2.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.glabrata.AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar.MIC,.256mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).现在是21页\一共有35页\编辑于星期五念珠菌药敏试验EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB,fluconazole,itraconazole,posaconazole,andvoriconazole.Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips;accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer,theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0.008mg/L,i.e.thefirstchangeingrowth(blackarrow).现在是22页\一共有35页\编辑于星期五念珠菌药敏结果RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)≤14≥64现在是23页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09现在是24页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)30%fordosewn/MICratiosbetween0and5,23%to25%forratiosbetween5and15,10%forratiosbetween15and20,and5%forratiosabove20现在是25页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为55.2，p=0.008氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为12.0，p=0.007现在是26页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑剂量/MIC≥50时临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)6886959855020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5现在是27页\一共有35页\编辑于星期五氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)≤14≥64现在是28页\一共有35页\编辑于星期五念珠菌耐药机制防突变浓度(mutantpreventionconcentration,MPC)突变选择窗(muantselectionwindow,MSW)：以MPC为上界、MIC为下界的浓度范围现在是29页\一共有35页\编辑于星期五限制耐药发生的策略现在是30页\一共有35页\编辑于星期五CurrentConceptsinAntifungalPharmacologyAdjustedCLSICBPsforFLUandC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis(S,≤2mcg/ml;SDD,4mcg/ml;R,≥8mcg/ml),andC.glabrata(SDD,≤32mcg/ml;R,≥64mcg/ml)shouldbemoresensitivefordetectingemergingresistanceamongcommonCandidaspeciesandprovideconsistencywithEUCASTCBPs.CLSI:ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteEUCAST:EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTestingCBPs:clinicalbreakpoints抑菌环直径(mm)MIC(ug/