第二章烃化反应药物合成演示文稿

第二章烃化反应药物合成演示文稿现在是1页\一共有111页\编辑于星期五优选第二章烃化反应药物合成现在是2页\一共有111页\编辑于星期五第一节反应机理多属于亲核取代反应：杂原子向亲电试剂的进攻；亲电取代反应：芳环引入烃化试剂现在是3页\一共有111页\编辑于星期五亲核取代反应影响因素1.有利于C+形成的因素，愈利于SN1；2.新戊基SN1、SN2均不利；3.对烯丙型、苄基型SN1、SN2均可能；4.卤乙烯型及卤苯型难于进行亲核取代反应；5.典型的SN1、SN2反应现在是4页\一共有111页\编辑于星期五6.碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯都是好的离去基团；7.离去能力越强越利于SN1；8.极性溶剂利于SN1，不利于SN2；9.亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性（1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲核性一致，随电负性增大而减,NH2->HO->F-（2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致，RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O;

（3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲核性则相反；现在是5页\一共有111页\编辑于星期五一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的烃化反应伯烷基-碱性：SN2反应现在是6页\一共有111页\编辑于星期五伯烷基，中性或弱碱性：SN1现在是7页\一共有111页\编辑于星期五烃化剂为卤代烃-Williamson醚合成现在是8页\一共有111页\编辑于星期五现在是9页\一共有111页\编辑于星期五现在是10页\一共有111页\编辑于星期五theorderofreactivityforthehalidesregardingthealkylgroup:Me>allylic~benzylic>1°alkyl>2°alkylwhileunderstandardconditionstertiaryalkylhalidesundergoE2eliminationtoaffordthecorrespondingalkenes;现在是11页\一共有111页\编辑于星期五theorderofreactivityisalsoinfluencedbythenatureoftheleavinggroup:OTs~I>OMs>Br>Cl.现在是12页\一共有111页\编辑于星期五ThepreparationofdiarylethersfromphenoxidesandunactivatedarylhalidesisnotpossibleunderthereactionconditionsoftheWilliamsonethersynthesis,butinthepresenceofcoppermetalorCu(I)-saltcatalysts,diarylethersareobtained(seeUllmannbiarylethersynthesis).现在是13页\一共有111页\编辑于星期五环氧化合物为烃化剂：SN2烯烃为烃化剂：SN2-烯烃连有吸电子基团现在是14页\一共有111页\编辑于星期五②酚的O烃化反应酚的酸性强，更容易，碱相对弱。通常为SN2现在是15页\一共有111页\编辑于星期五（2）N的亲核取代反应现在是16页\一共有111页\编辑于星期五2.碳负离子的亲核取代反应R-:炔基负离子、格式试剂烷基负离子、活泼亚甲基产生的负离子R’L：卤代烃、磺酸酯、硫酸酯现在是17页\一共有111页\编辑于星期五二、亲电取代反应Friedel-Crafts反应现在是18页\一共有111页\编辑于星期五Inadditiontoaluminumchloride，otherLewisacidsarealsousedforFriedel-Craftsalkylations:BeCl2,CdCl2,BF3,BBr3,GaCl3,AlBr3,FeCl3,TiCl4,SnCl4,SbCl5,lanthanidetrihalides,andalkylaluminumhalides(AlRX2).ThemostwidelyemployedcatalystsareAlCl3andBF3foralkylationswithalkylhalides.现在是19页\一共有111页\编辑于星期五thereactivityofalkylhalidesisthehighestforalkylfluoridesandthelowestforalkyliodides(F>Cl>Br>I);thebranchingofthealkylgrouphasadramaticinfluence,sincetertiaryalkylhalidesarethemostreactive:tertiary,benzyl>secondary>primary;现在是20页\一共有111页\编辑于星期五ifthearomaticsubstrateissubstituted,electron-donatingsubstituentsarerequired,andelectron-poorsubstratesdonotundergothealkylation;afterthefirstalkylgroupisintroduced,thearomaticringbecomesmorereactiveandpolyalkylationoftenoccurs.现在是21页\一共有111页\编辑于星期五nucleophilicfunctionalgroups(-OH,-OR,-NH2)coordinatetotheLewisacidcatalyst,therebydeactivatingit;现在是22页\一共有111页\编辑于星期五

第二节氧原子上的烃化反应一、醇的O—烃化1.卤代烃为烃化剂(1)反应通式现在是23页\一共有111页\编辑于星期五

（2）反应机理伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，得烯烃。仲卤代烷按SN1和SN2历程；

RI>RBr>RCl(活性)采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等；

现在是24页\一共有111页\编辑于星期五（3）影响因素①卤代烃的结构如果活性不够，可加入适当的KI；芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在；②反应溶剂醚类、极性非质子溶剂？非纳西丁中间体现在是25页\一共有111页\编辑于星期五（4）应用特点①二苯甲醚制备现在是26页\一共有111页\编辑于星期五

②用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)

现在是27页\一共有111页\编辑于星期五③卤代醇在碱性条件下,环化为分子内Williamson反应

现在是28页\一共有111页\编辑于星期五

④叔卤代烃在特殊条件下，也可制得叔醚现在是29页\一共有111页\编辑于星期五2.芳基磺酸酯为烃化剂鲨肝醇的合成现在是30页\一共有111页\编辑于星期五3.环氧乙烷为烃化剂（1）反应通式现在是31页\一共有111页\编辑于星期五(2)反应机理

碱催化机理:

现在是32页\一共有111页\编辑于星期五

酸催化机理:Nu现在是33页\一共有111页\编辑于星期五(3)应用特点①烷氧基醇的制备现在是34页\一共有111页\编辑于星期五②聚醚的制备现在是35页\一共有111页\编辑于星期五二、酚的O-烃化

1.卤代烃为烃化剂碱:NaOH、Na2CO3溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯试剂：R-X、Me2SO4、CH2N2现在是36页\一共有111页\编辑于星期五镇痛药（3）应用特点①芳基脂肪醚的制备易苄化-苄醚现在是37页\一共有111页\编辑于星期五②位阻或螯合酚的烃化Solutions：更强的碱NaH、Rli等。现在是38页\一共有111页\编辑于星期五2.硫酸二甲酯为甲基化试剂

降压药甲基多巴中间体现在是39页\一共有111页\编辑于星期五

活性：-COOH>-OH3.重氮甲烷为甲基化试剂现在是40页\一共有111页\编辑于星期五4.DCC缩合法伯醇收率较好，仲、叔醇收率较低现在是41页\一共有111页\编辑于星期五Mitsunobureaction.

5.烷氧基鏻盐为烃化剂现在是42页\一共有111页\编辑于星期五Mechanism现在是43页\一共有111页\编辑于星期五现在是44页\一共有111页\编辑于星期五现在是45页\一共有111页\编辑于星期五

第三节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化应用特点（1）仲胺及叔胺的制备现在是46页\一共有111页\编辑于星期五

现在是47页\一共有111页\编辑于星期五（2）伯胺(RCH2NH2)的制备-Gabriel

NH3大过量现在是48页\一共有111页\编辑于星期五Gabriel合成法

(多采用肼解)(条件苛刻)现在是49页\一共有111页\编辑于星期五抗疟疾药伯胺喹现在是50页\一共有111页\编辑于星期五（3）伯胺的制备-Délépine反应乌洛托品法现在是51页\一共有111页\编辑于星期五六亚甲四胺为叔胺，第一步只能在氮上引入一个烷基，因此水解后生成比较纯净的伯胺。常用的卤代烃为活泼卤代烃，如烯丙型、苯甲型和α-卤代酮。现在是52页\一共有111页\编辑于星期五（4）伯胺的制备-三氟甲磺酰胺法利用吸电子效应，亚胺水解现在是53页\一共有111页\编辑于星期五（5）还原制胺现在是54页\一共有111页\编辑于星期五现在是55页\一共有111页\编辑于星期五现在是56页\一共有111页\编辑于星期五现在是57页\一共有111页\编辑于星期五

CurtiusRearrangement

（6）重排制胺现在是58页\一共有111页\编辑于星期五现在是59页\一共有111页\编辑于星期五现在是60页\一共有111页\编辑于星期五Example现在是61页\一共有111页\编辑于星期五现在是62页\一共有111页\编辑于星期五SchmidtRearrangement现在是63页\一共有111页\编辑于星期五现在是64页\一共有111页\编辑于星期五现在是65页\一共有111页\编辑于星期五现在是66页\一共有111页\编辑于星期五Lossenrearrangement.

现在是67页\一共有111页\编辑于星期五现在是68页\一共有111页\编辑于星期五Example现在是69页\一共有111页\编辑于星期五（7）

HinsbergReaction现在是70页\一共有111页\编辑于星期五（8）亚磷酸酯法利用亚磷酸酯封锁伯胺，制备仲胺现在是71页\一共有111页\编辑于星期五（9）鏻鎓盐法

由鏻鎓盐反应，制备仲胺和叔胺现在是72页\一共有111页\编辑于星期五1.反应机理二、芳香胺的N-烃化现在是73页\一共有111页\编辑于星期五另一种机理现在是74页\一共有111页\编辑于星期五2.应用特点（1）卤代烃为烃化剂（2）原甲酸酯为烃化剂现在是75页\一共有111页\编辑于星期五（3）脂肪伯醇烃化现在是76页\一共有111页\编辑于星期五

(4)酰胺法现在是77页\一共有111页\编辑于星期五(5)还原烃化现在是78页\一共有111页\编辑于星期五

（6）芳胺的N-芳烃化

U11mann反应

氯灭酸现在是79页\一共有111页\编辑于星期五三、杂环胺的N-烃化1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。咖啡因可可碱现在是80页\一共有111页\编辑于星期五1.反应通式2.反应机理

第四节碳原子上的烃化反应

一、芳烃的烃化

现在是81页\一共有111页\编辑于星期五3.影响因素（1）烃化剂结构的影响反应速度:叔碳>仲碳>伯碳RF>RCl>RBr>RI最常用烃化剂：卤代烃、醇、烯，卤代烃、烯只需催化量AlCl3,醇能与AlCl3络合，则需较大量催化剂。现在是82页\一共有111页\编辑于星期五

供电子基(芳环上)有利于反应，吸电子基不利于反应

如：

(不反应)（2）芳环结构的影响现在是83页\一共有111页\编辑于星期五（3）催化剂的影响①Lewisacid及其催化活性强于质子酸AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BCl3>ZnCl2质子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4现在是84页\一共有111页\编辑于星期五(稳定)4.应用特点（1）烃基的异构化现在是85页\一共有111页\编辑于星期五温度、催化剂种类、活性、用量均可影响异构比例现在是86页\一共有111页\编辑于星期五（2）烃基的定位强烈条件，常得到相当比例的间位产物现在是87页\一共有111页\编辑于星期五用BF3、H2SO4、FeCl3，主要得到对位产物现在是88页\一共有111页\编辑于星期五（3）其他烃化剂现在是89页\一共有111页\编辑于星期五二、炔烃的烃化

1.RI>RBr>RCl>RF

中等分子量的卤化物好,仲、叔及b位有侧链时易消除(强碱作用下)。不易反应现在是90页\一共有111页\编辑于星期五2.需要无水操作，否则生成醇及醚等.例如：现在是91页\一共有111页\编辑于星期五三、格氏试剂的C-烃化1.反应通式芳香氯化物、氯乙烯不够活泼，难以形成格式试剂现在是92页\一共有111页\编辑于星期五2.反应机理3.影响因素（1）卤代烃结构影响RI>RBr>RCl>RF现在是93页\一共有111页\编辑于星期五(2)溶剂的影响Et2O、THF、烃类如烷基卤化镁，不溶于烃类溶剂，可加入叔胺，利用N-Mg络合而溶解。Schlenk平衡现在是94页\一共有111页\编辑于星期五（3）手性碳的影响醚类-消旋程度较高；烃类-避免消旋4.应用-伯、仲、叔醇的制备多虑平现在是95页\一共有111页\编辑于星期五抗胆碱药-胃长宁现在是96页\一共有111页\编辑于星期五

四、羰基化合物a位C-烃化1.活性亚甲基化合物的C-烃化(1)反应机理现在是97页\一共有111页\编辑于星期五亚甲基所连吸电子基团活性越强，亚甲基氢酸性越大：NO2>COR’>SO2R1>CN>COOR1>SOR1>Ph(2)影响因素①烃化剂和碱的影响伯卤代烃及磺酸酯为佳仲、叔卤代烃及磺酸酯易消除现在是98页\一共有111页\编辑于星期五（4）应用特点①单烃化及双烃化②环状衍生物制备现在是9