碳青霉烯类应用-陆国平

细菌耐药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐药报告WHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”——奥巴马发现无效第一页，共73页。TroublesomeBugs

Abilityto“escape”theeffectsofcurrentantimicrobialtherapyEnterococcusfaeciumVRE肠球菌StaphylococcusaureusMRSA金葡菌KlebsiellapneumoniaeCRK肺克AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB鲍曼不动PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA绿脓EnterobacterspeciesCRE肠杆菌

第二页，共73页。细菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药XDRExtensivelyDrugResistant广泛耐药第三页，共73页。碳青霉烯药物发展史亚胺培南（imipenem）帕尼培南（panipenem）美罗

培南（meropenem）厄他培南（ertapenem）比阿培南（biapenem）多利培南（doripenem）第四页，共73页。分类特点药物1类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌活性较弱，一般适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南2类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌有效，

适用于院内感染亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南（绿脓强）3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类Doripenem（多利培南我国目前尚未上市）；tomopenem（头茂培南未上市）第五页，共73页。作用机制美罗培南亚胺培南帕尼培南个性主要是与PBP2和PBP3结合能迅速渗入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位PBP2的亲和力很强对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2共性抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。对宿主毒性小。第六页，共73页。碳青霉烯类抗生素PK/PD参数T%>MIC40%第七页，共73页。抗菌谱及抗菌活性对比抗革兰阳性菌活性：亚胺培南＝帕尼培南比阿培南＝美平抗革兰阴性菌活性：美平>帕尼培南=亚胺培南比阿培南第八页，共73页。体外抗菌活性比较

亚胺培南美罗培南比阿帕尼培南厄他培南

G+++++++++++肠球菌（粪肠）++++++++肠杆菌科+++++++++++++++绿脓杆菌++++++++++－鲍曼不动杆菌+++++++++++－厌氧菌+++++++++++++++1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37第九页，共73页。抗铜绿假单胞菌活性比较不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线Jinfectchemother(2008)14:238~243

抗铜绿假单胞菌活性比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南第十页，共73页。抗鲍曼氏不动杆菌活性比较

（比阿培南VS亚胺培南）

对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍第十一页，共73页。碳青霉烯-美罗培南OHCOOHON提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性

1β

甲基

CH3世界首创的碳青霉烯单方制剂

增强了抗菌活性和化学稳定性

SCH3CH3NH2OCN弱碱性基团

PKA=7.4增强了对多种革兰阴性菌，尤其是绿脓杆菌的抗菌活性降低了对中枢和肾脏的毒性

第十二页，共73页。美罗培南的安全性最高Jpn,J.Antibiotics53,479-511,2000Sunagawa,Metal.:JAntibiotics,48(5):408,1995第十三页，共73页。细菌MIC美罗培南亚胺培南多利培南所有肠杆菌科细菌MIC50≤0.030.12≤0.03MIC900.0610.12ESBLMIC50≤0.030.120.06MIC900.120.50.25CIPREMIC500.030.120.03MIC900.2510.5美罗培南对耐药的肠杆菌科细菌MIC低Kone´Kaniga,etal.AAC2010;54(5):2119-2124CIPRE：环丙沙星耐药的肠杆菌科细菌第十四页，共73页。AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统

(MexB)膜孔蛋白亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响Whowillgodeeper?耐药机制——孔蛋白和外排泵机制第十五页，共73页。绿脓杆菌对美罗培南的耐药机制与PBPs亲和性更强有多个通道进入细菌体内，受D2通道缺失的影响小耐药需要D2通道缺失和外排体统抗进的双重突变，该发生率仅为10－14第十六页，共73页。403020100对照美平亚胺培南(无诱导)0.313g/ml0.313g/ml亚胺培南对绿脓杆菌产-内酰胺酶的诱导能高13.937.5绿脓杆菌P.aeruginosa(BI-633)KatsunoriKanazawa,.J.Antibiotics.Vol.52,No.2pp.142-149February1999.

-内酰胺酶活性第十七页，共73页。高潜在耐药-低潜在耐药高耐药性抗生素常见耐药病原菌低耐药性抗生素头孢他啶耐头孢他啶的肺炎克雷白或肠杆菌属（产ESBL)美罗培南（美平）亚胺培南*耐亚胺培南的绿脓杆菌（不是耐碳青霉烯的绿脓杆菌）美罗培南（美平）林可霉素环丙沙星庆大霉素CunhaBA:Antibioticresistance:Controlstrategies.CritCareClinNorthAm8:309-328,1999.第十八页，共73页。抗菌活性比较抗葡萄球菌、肠球菌等活性厄他培南＞帕尼培南＞亚胺培南＞美罗培南对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、枸橼酸杆菌属美罗培南有较强的抗菌活性对铜绿假单胞菌比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南＞帕尼培南

对鲍曼不动杆菌

比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南＞帕尼培南第十九页，共73页。应用特点哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小广谱和强大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厌氧菌）对临床常见β内酰胺酶（如AmpC）高度稳定肠杆菌科细菌高度敏感；对碳青霉烯类耐药少见迅速杀菌和减少内毒素的释放对真菌无效血液透析均可清除；临床疗效肯定；安全性和耐受性良好。第二十页，共73页。β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；被碳青酶烯（金属β-内酰胺酶、KPC、OXA）水解灭活，碳青酶烯类抗生素耐药第二十一页，共73页。1.碳青霉烯类抗生素，如美平、泰能2.四代头孢菌素3.氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星4.氨基糖苷类:阿米卡星

持续高产AmpC酶细菌感染治疗避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)第二十二页，共73页。碳青霉烯策略性观点初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，个体化选择治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌快速增加目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌选择压力第二十三页，共73页。β-内酰胺酶青霉素1st头孢2ed菌素3rd头孢菌素4th头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶（D组）广谱β-内酰胺酶（A组）超广谱β-内酰胺酶（A组，C组）碳青霉烯酶（B组）金属碳青霉烯酶（B类）：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。第二十四页，共73页。碳青霉烯类耐药机制第二十五页，共73页。碳氢酶烯酶：Zn-酶、KPC、OXA分类酶最常见的细菌ClassAKPC,SME,IMI,NMC,GES酶抑制剂无效肠杆菌科（大肠、肺克）(铜绿中报道较少)ClassB(Zn-b-内酰胺酶)IMP,VIM,GIM,SPM酶抑制剂无效铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌不动杆菌属ClassDOXA克拉维酸抑制铜绿不动杆菌属第二十六页，共73页。金属-内酰胺酶获得性金属酶有5类基因型：IMP、VIM、SPM和GIM、SIM，铜绿和不动杆菌多见。IMP21～8，VIM21～3.，根据第五特征分为3a（广泛）,3b（气单胞菌）,3c（戈氏军团菌）三群，根据基因相似性将3a、3b细分为3个亚型B1、B2、B3。水解碳青酶烯类，对哌拉西林和氨曲南敏感酶抑制剂无效第二十七页，共73页。KPC肠杆菌尤其肺克，非发酵菌已经出现转座子快速传播，肠杆菌MIC2-4或抑菌圈16-19mm三代、四代（ESBLs/AMPC）耐药应考虑纸片法、肉汤稀释法常显示敏感，自动分析法显示很低耐药，Etest法均不能检出；即使耐药也可能有其他机制如AmpC+外膜通道；改良Hodge只能证明碳氢酶烯耐药，不能确证；确证应PCR治疗：碳氢酶烯、酶抑制剂无效；替加环素（但血浆、尿浓度低）；选用多粘菌素第二十八页，共73页。KPC据文献报道，3种KPC酶都需要合并膜孔蛋白OmpK35的缺失,引起细菌对碳青霉烯类药物耐药肠杆菌科头孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氢酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失铜绿假单胞菌膜孔蛋白缺失泵出增强碳氢酶烯酶不动杆菌属头孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氢酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失第二十九页，共73页。碳青霉烯耐药机制比较1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37第三十页，共73页。细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产NDM-1耐药肠杆菌铜绿假单胞菌CRAB嗜麦芽窄食单胞菌MRSAVRE耐药机制KPCKPC新德里1型金属β-内酰胺酶水解非金属β-内酰胺酶水解金属β-内酰胺酶水解及外排泵天然耐药青霉素结合蛋白结合力下降青霉素结合蛋白结合力下降耐药率6.4%10.4%29%61%100%47%碳青霉烯类耐药菌的主要机制碳青霉烯NOWORK第三十一页，共73页。4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET2006-2012亚胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%第三十二页，共73页。2010年CHINET全年耐药监测14家医院9225株大肠埃希菌耐药率第三十三页，共73页。第三十四页，共73页。2010年CHINET全年耐药监测14家医院5529株克雷伯菌属耐药率第三十五页，共73页。第三十六页，共73页。第三十七页，共73页。第三十八页，共73页。第三十九页，共73页。第四十页，共73页。不动杆菌对亚胺培南的耐药性（CHINET数据）第四十一页，共73页。第四十二页，共73页。铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性第四十三页，共73页。第四十四页，共73页。第四十五页，共73页。第四十六页，共73页。第四十七页，共73页。复旦儿科

大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药率（%）第四十八页，共73页。复旦儿科

鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌耐药率（%）鲍曼不动杆菌耐药率%铜绿假单胞菌耐药率%第四十九页，共73页。复旦儿科2015

两种金黄色葡萄球菌耐药率（%）金黄色葡萄球菌比例MSSA66.8%MRSA33.2%第五十页，共73页。碳青酶烯抗生素临床应用嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌对其耐药；对严重感染病菌不明时需要考虑到MRSA和真菌感染，则需要与万古霉素或其它糖肽类、抗真菌药物合用；广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（真菌、嗜麦芽、黄杆菌）;目前已有耐碳氢霉烯的大肠、肺克、铜绿;注意药物相互作用及肾脏衰竭时碳青霉烯的剂量调整。第五十一页，共73页。CRE感染治疗：抗生素选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平等酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）第五十二页，共73页。SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259第五十三页，共73页。碳青霉烯暴露

CarbapenemExposure既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素，使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响亚胺培南美罗培南帕尼培南医院生态、个体生态改变InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9第五十四页，共73页。碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物第五十五页，共73页。鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵基因，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性第五十六页，共73页。碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947第五十七页，共73页。

碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子第五十八页，共73页。碳青霉烯经验性初始治疗是否最佳选择？病原菌的评估耐药性的评估革兰阳性or阴性肠杆菌or非发酵菌肠杆菌是否产ESBLs、AmpC？非发酵菌对碳青霉烯耐药可能性？第五十九页，共73页。碳青霉烯经验性初始治疗的地位病原菌判断为革兰阴性菌肠杆菌科非发酵菌ESBLs、AmpC阴性ESBLs阳性AmpC阳性碳青霉烯耐药三代头孢碳青霉烯、酶复合制剂碳青霉烯、四代头孢药敏选择或联合第六十页，共73页。碳青霉烯经验性初始治疗病原菌判断为革兰阴性菌肠杆菌科非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽耐药25-30%耐药超过50％天然耐药第六十一页，共73页。第六十二页，共73页。选择碳青霉烯经验性初始治疗

问题：既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染风险是否有较碳青霉烯更佳的选择？第六十三页，共73页。对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药监测数据选择碳青霉烯经验性初始治疗前

问题：第六十四页，共73页。碳青霉烯治疗有效的可能致病菌肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌碳青霉烯敏感的不动杆菌敏感的革兰阳性菌第六十五页，共73页。碳青霉烯经验性初始治疗的地位肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择第六十六页，共73页。碳青霉烯类耐药药物选择避免用： 青霉素、头孢菌素和所有的β-内酰胺类 碳青酶烯类抗生素、β-内酰胺/酶抑制剂可以用： 第四代四环素类：替加环素（绿脓无效）

粘菌素

磷霉素

氨基糖苷类抗生素 大环内酯类第六十七页，共73页。基本特点可一天一次给药使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响

-对产ESBLs的G菌有效IAI领域大量临床证据，为指南推荐药理与药代已上市碳青霉烯类最长半衰期,t1/2=4h高蛋白结合率，1g给药峰浓度192mg/L药物相互作用安全性安全性良好体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌、不动杆菌无效对厌氧菌效果好，对产ESBLs的G-菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用呼吸系统感染外科(cIAI,cSSSI)妇产科感染用法用量已上市碳青霉烯类唯一可一天一次给药药物，1gQD儿童应用：15mg/kg,Q12h,3个月至12岁厄他培南-Invanz1.BurkhardtOExpertOpinPharmacother2007;8:237-256第六十八页，共73页。特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较 强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡 养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖 道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎用法用量0.5g-1gQ6H亚胺培南/西司他丁第六十九页，共73页。特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较 强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡 养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、也可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖 道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神 经系统感染用法用量1g-2gQ8H美罗培南第七十页，共73页。特点对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南

肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人临床证据多为轻中度感染，临床研究少药理与药代500mg单次给药，峰浓度23-27.5mg/L药物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人可引起