苯乙胺类肾上腺素药物的分析

（优选）苯乙胺类肾上腺素药物的分析现在是1页\一共有39页\编辑于星期五第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析乙胺含苯环的基团苯乙胺类1、苯环常被活泼的酚羟基取代2、具有碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化?基本结构与性质?现在是2页\一共有39页\编辑于星期五第一节结构与性质(Phenethylamine)

一、基本结构与性质

R1

R2

R3HX肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)瘦肉精现在是3页\一共有39页\编辑于星期五弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性第一节性质现在是4页\一共有39页\编辑于星期五第二节、鉴别试验Identification一、与三氯化铁反应具有酚羟基的本类药物现在是5页\一共有39页\编辑于星期五第二节、鉴别试验Identification药物鉴别方法肾上腺素加盐酸溶液（9-1000）2-3滴溶解后，加水2mL与三氯化铁试液1滴，即显翠绿色；再加氨试液1滴，即变紫色，最后变成紫红色。盐酸异丙肾上腺素加三氯化铁试液2滴，即显深绿色；滴加新制的5%碳酸氢钠溶液，即变蓝色，然后变成红色。重酒石酸去甲肾上腺素加三氯化铁试液1滴，振摇，即显翠绿色；再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色，最后变成红色。盐酸去氧肾上腺素加三氯化铁试液1滴，即显紫色盐酸多巴胺加三氯化铁试液1滴，溶液显墨绿色；滴加1%氨溶液，即转变成紫红色硫酸沙丁胺醇加三氯化铁试液2滴，振摇，溶液显紫色；加碳酸氢钠试液，即成橙黄色浑浊液。表7-2苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应现在是6页\一共有39页\编辑于星期五第二节、鉴别试验Identification二、与甲醛-硫酸反应具有酚羟基的本类药物请看具体例子现在是7页\一共有39页\编辑于星期五第二节、鉴别试验Identification与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色现在是8页\一共有39页\编辑于星期五三、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色书上说的是还原性反应第二节、鉴别试验Identification现在是9页\一共有39页\编辑于星期五第二节、Identification四、氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应盐酸麻黄碱显蓝紫色加乙醚,乙醚层显紫红色，水层显蓝色?例：Chp鉴别盐酸麻黄碱

取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。现在是10页\一共有39页\编辑于星期五五、亚硝基铁氰化钠反应—脂肪族伯胺的Rimini专属反应二、Identification重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色Rimini反应例子丙酮中不能含有甲醛?现在是11页\一共有39页\编辑于星期五二、Identification六、UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)λmax(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263现在是12页\一共有39页\编辑于星期五三、Detectionofspecificimpurities一、酮体杂质的检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。降解产物肾上腺素红多聚体现在是13页\一共有39页\编辑于星期五三、Detectionofspecificimpurities通过UV光谱检测现在是14页\一共有39页\编辑于星期五三、Detectionofspecificimpurities药物杂质溶剂C(mg/ml)λ(nm)

A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)

2.0

310≤0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水

2.0

310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水

2.0

310≤0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水

2.0

310≤0.15盐酸甲氧明酮胺水

1.5

347≤0.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求现在是15页\一共有39页\编辑于星期五特殊杂质检查光学纯度检查：ChP2010药物溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9→2000)

20

-50.0~-53.5盐酸去氧肾上腺素水

20

-42~-47重酒石酸去甲肾上腺素水

50

-10.0~-12.0盐酸麻黄碱水

50

-33~-35.5盐酸伪麻黄碱水

50

+61.0~+62.5手性碳原子现在是16页\一共有39页\编辑于星期五三、Detectionofspecificimpurities二、有关物质肾上腺素——HPLC盐酸苯乙双胍——纸色谱法盐酸去氧肾上腺素——TLC其它药物——HPLC一些方法的特征还是要记住的现在是17页\一共有39页\编辑于星期五四、含量测定原料药：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亚硝酸钠法。制剂：UV、比色法、HPLC现在是18页\一共有39页\编辑于星期五四、含量测定一、非水溶液滴定法定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法.应用：主要用于测定有机碱及其氢卤素盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。现在是19页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法溶剂种类：（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。(?)（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。(?)（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。现在是20页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)为什么要应用非水滴定法？这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。现在是21页\一共有39页\编辑于星期五以高氯酸滴定弱碱为例，在冰醋酸中：弱碱BpKb<10则在水溶液中无法进行滴定四、

Assay再置换先反应相当于现在是22页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)冰醋酸为溶剂

醋酸汞消除氢卤酸的干扰若碱性较弱则加醋酐使突跃明显加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐一般方法现在是23页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)

适用范围：主要应用于pKb

>8的有机碱性药物及其盐的含量测定。条件选用适当的话8-13的弱碱均可采用。对于碱性较弱的药物pKb为8~10时，宜选用冰醋酸，pKb为10~12时，宜选用冰醋酸与醋酐混合溶剂，

pKb大于12时，就以醋酐为溶剂。原因：醋酐有利用增加碱性药物的碱性。！要注意方法适用范围现在是24页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)酸根影响：在醋酸溶剂中：置换顺序：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸。不同的酸对滴定终点的显示有影响，对滴定结果也有影响！！细节方面的内容自己多注意现在是25页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)

滴定剂的稳定性：挥发性溶剂，结果需要校正。终点指示方法：电位滴定法、指示剂法。其它干扰指示剂的选用及终点颜色的判断要注意现在是26页\一共有39页\编辑于星期五现在是27页\一共有39页\编辑于星期五二、溴量法四、Assay原理：药物分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴。根据与药物定量反应消耗的溴滴定液的量，即可计算供试品的含量。现在是28页\一共有39页\编辑于星期五二、溴量法四、Assay①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。现在是29页\一共有39页\编辑于星期五二、溴量法现在是30页\一共有39页\编辑于星期五三、亚硝酸钠法四、Assay盐酸克伦特罗，芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示终点现在是31页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay四、紫外分光光度法：苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收，Chp2010采用这种方法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺注射液。比色法：分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2010采用比色法测定盐酸克伦特罗栓和盐酸异丙肾上腺素。现在是32页\一共有39页\编辑于星期五四、Assay四、UV和比色法五、HPLC瘦肉精ChP2010采用HPLC作为盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液（及其片剂、胶囊、缓释片与缓释胶囊）、盐酸苯乙双胍片、盐酸氯丙那林片、盐酸麻黄碱注射液与滴鼻液、盐酸氨溴索（及其口服溶液、片剂、胶囊与缓释胶囊）等的含量测定方法。现在是33页\一共有39页\编辑于星期五五、体内药物分析(GC-MS)动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它β-兴奋剂相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒。又称“瘦肉精”应用GC-MS法进行测定。现在是34页\一共有39页\编