心力衰竭领域临床研究现状与展望李为民

心力衰竭领域临床研究现状与展望李为民第1页/共84页心力衰竭领域

临床研究现状与展望第2页/共84页心力衰竭领域临床研究现状与展望

概述

SHIFT研究——心力衰竭突破性进展心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭非药物治疗进展心力衰竭早期诊断指标心力衰竭基础研究新进展展望第3页/共84页据ESC统计，欧洲47个国家近10亿人口中，心衰患者约占5%。美国患心衰者约500万，每年新增病例50万人,世界范围内约有1500万慢性心力衰竭患者。我国五十家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20％；死亡率却占40％，预后凶险。心力衰竭HeartFailure第4页/共84页

治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会。NYHAIII-IV级患者年死亡率30-40%，仅次于恶性黑色素瘤和小细胞肺癌。心衰的致死率甚至高于大多数恶性肿瘤。心力衰竭HeartFailure高死亡率第5页/共84页

EBraunwaldACC2003Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场第6页/共84页

ACEI、β受体阻滞剂的若干争议和具体应用问题得到澄清;新列为I类推荐的ARBs;ALDantagonist的认识神经内分泌抑制剂的联合应用；CRT、ICD等的早期应用可预防心衰进展和降低死亡率.2010ACC/AHA&ESC治疗指南更新第7页/共84页

SHIFT研究心力衰竭药物治疗领域

近10年来突破性进展第一个专注于心衰人群的大型随机临床对照研究Systolic

Heartfailuretreatmentwiththe

If

inhibitorivabradine

Trial第8页/共84页

依伐布雷定（Ivabradine)是选择性If通道抑制剂，能与窦房结的If通道蛋白结合，减慢电冲动发放频率，从而降低心率。SHIFT研究

SHIFT研究目的是探讨依伐布雷定是否使心率大于70次/分的心衰患者获益。研究提示：心率是冠心病患者的危险因素第9页/共84页SHIFT研究纳入标准包括：左室射血分数≤35％窦性心律，心率≥70bpm心衰分级NYHAⅡ～Ⅳ级伴有或不伴有缺血性疾病

入选前12个月内曾因HF住院治疗并规律服用抗心力衰竭药物，平均随访22.9月。SHIFT研究第10页/共84页

SHIFT研究纳入6505例HF患者，随机分为伊伐布雷定组（n=3241）和安慰剂组（n=3264）。根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高剂量7.5mg，2次/日。主要复合终点包括心血管死亡和HF恶化而住院。

SHIFT研究第11页/共84页

平均随访22.9个月以后，与安慰剂组相比，伊伐布雷定因心血管死亡或是因心衰住院者的比例显著下降

18%,住院或死亡的联合风险降低

26%（P<0.0001）.

伊伐布雷定安慰剂HRPn=3241(%)n=3264(%)心血管死亡和心衰住院率24290.82<0.0001因心衰死亡350.740.14心衰住院率16210.74<0.0001心血管死亡、心衰住院率25300.82<0.0001和非致死性心肌梗死SHIFT研究第12页/共84页

SHIFT研究首次证明，单纯降低心率对心衰患者是有益的

SHIFT研究4030201000612182430随访时间（月）安慰剂组（n=937例）伊伐布雷定组（n=793例）HR=0.82P<0.0001累计事件发生率（%）第13页/共84页

“在使用β受体阻滞剂10年后，我们现在拥有了一种拯救患者生命的新药物。在超过90%的受试人群使用了目前指南推荐药物的基础上，伊伐布雷定能进一步改善预后，对临床具有重要价值。”SHIFT研究Komajda教授第14页/共84页“心率是心力衰竭患者的危险因素，临床上需强化控制。在目前治疗基础上，对心率大于等于70次/分的慢性心衰患者，伊伐布雷定能进一步改善预后。相信随后更新的各国相关指南也会关注这一证据并给予推荐。”SHIFT研究第15页/共84页SHIFT执行委员会Borer教授：由于这是该药物在心力衰竭领域的首个随机临床安慰剂对照研究，预计随后更新的指南会给予IIa级推荐。BorerESC2010SHIFT研究第16页/共84页心力衰竭药物治疗领域进展第17页/共84页

心力衰竭药物治疗领域进展1、新型正性肌力药物：钙离子增敏剂

左西孟旦(Levosimendan)为钙增敏药,具有增加心脏功能及扩血管作用。短期使用能改善血流动力学参数和临床状态。治疗急性HF方面已获得较好效果。第18页/共84页

临床研究表明：

2005年及2008年的ESC指南均列为IIa类建议，B级证据推荐药物。

2010年首部《中国急性心力衰竭诊断与治疗指南》中，也将左西孟旦推荐为IIa类建议，B级证据药物。左西孟旦Levosimendan第19页/共84页

2、新型血管扩张药——奈西立肽

奈西立肽（nesiritide）静脉注射后有利尿、扩血管作用，增加心排出量，而不增加心率和耗氧量。心力衰竭药物治疗领域进展第20页/共84页

在严重心力衰竭阶段，虽然内源性BNP水平明显升高，但仍有水钠潴留和心室充盈压明显升高，说明可能存在内源性BNP相对不足和/或BNP抵抗。

产生的可能机制包括中性内肽酶或BNP清除受体使BNP灭活增加，BNP受体下调或受体后通路异常等。奈西立肽（nesiritide）第21页/共84页奈西立肽的使用一直备受争议奈西立肽（nesiritide）第22页/共84页

奈西立肽是一种激素样物质，与人体心脏受到牵拉时产生的B型钠尿肽（BNP）相同，实际为人造BNP。奈西立肽（nesiritide）

奈西立肽临床应用前景有待进一步评估2005年ADHERE研究2004年FUSIONI研究2000年VMAC研究2002年PRECEDENT研究第23页/共84页

该研究入选30个国家的7141例因心力衰竭住院的患者，其中3469例患者随机给予奈立西肽，对照组不给予该药物，所有患者给予常规治疗。Ascend-HF研究（奈西立肽治疗急性心衰疗效与安全性相关研究）--喜忧参半EmeliaJBenjamin，MD最新Ascend-HF研究第24页/共84页

1、证实了奈立西肽治疗心衰的安全性；2、但没有减少急性失代偿性心力衰竭患者30天死亡率和再住院率；3、在AHF患者，奈立西肽能够减轻呼吸困难。Ascend-HF研究证实安慰剂组（%）奈西立肽组（%）P30天死亡/心衰住院率10.19.40.3130天死亡率4.03.630天心衰住院率6.16.06H呼吸困难症状0.030中度好转28.729.5显著好转13.415.024H呼吸困难症状0.007中度好转38.6显著好转27.530.4GFR下降>25%0.11第25页/共84页

ACC2011年会上，美国LomaLinda大学医学中心公布了一项比较奈西立肽与利尿剂对舒张期心力衰竭患者肾功能影响的临床研究。发现以三周为终点，奈西立肽保护舒张期心力衰竭患者肾功能，优于静脉注射呋塞米。ACC2011第26页/共84页

去年完成的我国国产奈西立肽——新活素（人重组B型利钠肽，rhBNP）四期临床试验表明：减轻急性心衰和急性心肌梗死后患者的呼吸困难症状、降低其再住院率、降低血肌酐水平。该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂、正性肌力药合用。奈西立肽（nesiritide）第27页/共84页

2010年中国急性心衰指南中指出，美国流行病学资料报道60天死亡率为9.6%。而本次2160例病例报道30天病死率为9.4%，略低于美国报道急性心衰60天死亡率（9.6%），低于国内报道的慢性心衰住院内死亡率(10.1%)。提示使用重组人脑利钠肽可降低心衰患者30天死亡率。奈西立肽（nesiritide）第28页/共84页

3、内皮素受体拮抗剂（ERB）ERB降低心脏的后负荷，改善体循环和肺循环的血流动力学。早期的小样本临床试验显示，内皮素受体拮抗剂对心衰患者有明显的血流动力学益处。心力衰竭药物治疗领域进展第29页/共84页

内皮素受体拮抗剂并未在现有标准治疗心衰基础上对急性或慢性心衰患者的预后带来更多的临床效益。内皮素受体拮抗剂（ERB）第30页/共84页

4、醛固酮受体拮抗剂

可逆转或减轻醛固酮对心血管的不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等。心力衰竭药物治疗领域进展第31页/共84页

4、醛固酮受体拮抗剂

依普利酮（Eplerenone）具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点。心力衰竭药物治疗领域进展第32页/共84页

[AHA2010]EMPHASIS-HF研究

研究对象为轻度心衰（NYHA心功能I-II级）。结果提示依普利同治疗此类患者疗效显著且安全，拓宽了该类药物适用人群（NYHA心功能II-IV级患者均适用）。醛固酮受体拮抗剂依普利酮（%）安慰剂（%）HRP心血管死亡/心衰住院率18.325.90.63<0.001心血管死亡10.813.50.780.01心衰住院率12.018.40.58<0.001因高血钾住院率0.30.21.150.85第33页/共84页

[AHA]EMPHASIS-HF研究

作为RAAS拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂在CHF治疗领域的地位已几乎与ACEI或ARB相同，成为RAAS拮抗剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个用于心衰治疗，且广泛用于不同程度患者。醛固酮受体拮抗剂第34页/共84页

5、腺苷受体拮抗剂

——心衰治疗中保护肾功能的新希望Rolofylline是一种新型选择性腺苷A1受体拮抗剂，作用机制：1.抑制肾小管近端钠重吸收，增加利尿作用2.作用于入球小动脉，阻断腺苷诱导的血管收缩作用，增加肾脏血流量和肾小球滤过率

心力衰竭药物治疗领域进展第35页/共84页

5、腺苷受体拮抗剂

——心衰治疗中保护肾功能的新希望

腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。腺苷是影响肾功能的重要因素，抑制腺苷能够延缓肾功能恶化。

心力衰竭药物治疗领域进展

然而，《新英格兰医学》杂志新近发表的一篇文章却阐述了不同意见。

！第36页/共84页

5、腺苷受体拮抗剂

——心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展Massie等PROTECT研究组和委员会成员进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入急性心力衰竭伴肾功能损害住院病人2033例。第37页/共84页

5、腺苷受体拮抗剂

——心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展

结果发现：就主要临床复合终点而言，rolofylline不具备良好的疗效，也不能改善病人的肾脏功能或60天转归。它并未显示出具有治疗急性心力衰竭伴肾脏功能不全的前景。NEnglJMed2010;363:1419-1428第38页/共84页

6.精氨酸加压素(AVP)

受体拮抗剂

精氨酸加压素受体拮抗剂是一类新型利尿剂,可以阻断肾小管细胞的V2

受体,具有排水不排钠的特点,可改善肾功能,减少袢利尿剂的用量,特别适用于心衰合并低钠血症的患者心力衰竭药物治疗领域进展第39页/共84页7.直接肾素抑制剂——阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展阿利吉仑从源头阻断RAS的限速步骤，降低整体RAS的活性，降低血浆肾素活性（PRA），避免AngII逃逸和醛固酮逃逸；血管紧张素原是肾素已知的唯一底物，肾素将血管紧张素原转换为血管紧张素的活性要远大于其他酶，阿利吉仑特异性针对人肾素，不会干扰其他生理过程。

2007年在欧美上市,2010年3月，SFDA批准阿利吉仑(锐思力）在中国上市。

第40页/共84页7.直接肾素抑制剂——阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展正在进行的ASPIREHIGHER临床研究计划纳入35000例患者，旨在评价阿利吉仑的心肾保护作用，涵盖全球约52个国家和地区，是迄今为止规模最大的一项临床研究。中国参与4个长期硬终点试验中的3个我们期待着ASPIREHIGHER研究长期硬终点试验结果的问世，这将进一步夯实阿利吉仑心肾靶器官保护的循证证据。第41页/共84页8.ACE-NEP双重抑制:奥马曲拉(Omapatrilat)心力衰竭药物治疗领域进展OMAPATRILAT血管紧张素I血管紧张素II降解产物降解产物

利钠肽缓激肽脑钠肽酶（NEP)血管紧张素酶（ACE)第42页/共84页奥马曲拉与依那普利降低心脏事件的随机研究（OVERTURE)心力衰竭药物治疗领域进展OmapatrilatVersusEnalaprilRandomizedTrialofUtilityinReducingEvents依那普利奥马曲拉P值主要终点33.74%31.67%0.187次要终点44.21%40.82%0.024主要终点为死亡或因心功能不全接受入院治疗；次要终点为心血管死亡或因心血管疾病入院第43页/共84页9.ARB-NEP双重抑制:LCZ696心力衰竭药物治疗领域进展以下两种分子的混合物:一种ARB

–

缬沙坦一种NEP抑制剂

–AHU377最小化血管神经性水肿风险:通过ARB而不是ACEI达到阻断RAAS的目的AHU377选择性阻断NEP(脑啡肽酶)而并不阻断APP（氨基肽酶P）第44页/共84页

其他——他汀类药物

他汀类药物可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发生率与病死率。多数临床试验是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。指南中并不作为心力衰竭常规用药。心力衰竭药物治疗领域进展第45页/共84页

其他——他汀类药物

然而，ACC2011公布的试验数据表明，短期高剂量（40mg/d）阿托伐他汀治疗可以改善缺血性心力衰竭患者动脉壁性能指数和炎性状态，支持其在心力衰竭患者中的多效性。心力衰竭药物治疗领域进展第46页/共84页

促红细胞生成素(ESA)

流行病学研究表明，轻度贫血在CHF中较为常见，且予心力衰竭的严重程度和不良预后密切相关，为影响CHF的独立危险因素荟萃分析表明，对于慢性HF合并贫血的患者，ESA可以改善心功能，并能增加血红蛋白水平。心力衰竭药物治疗领域进展第47页/共84页

甲状腺激素

很多学者认为HF在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性HF。

心力衰竭药物治疗领域进展第48页/共84页

对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机。

心力衰竭药物治疗领域进展第49页/共84页

肾上腺髓质素(ADM)

主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌血管活性肽。具有利尿、扩血管、抑制醛固酮等作用，有望成为治疗HF很有前景的新方法。心力衰竭药物治疗领域进展致炎细胞因子(TNF-α)拮抗剂

抗TNF-α药-依那西普（etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止研究。单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-α药物适用于心衰治疗。第50页/共84页

雄激素

有明确HF的患者睾酮水平明显降低,与心脏功能相关。雄激素补充治疗能改善心血管功能,增加运动强度和时间,缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡,抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活,从而改善HF症状。心力衰竭药物治疗领域进展第51页/共84页

因此雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法,但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。心力衰竭药物治疗领域进展第52页/共84页

Istaroxime

Istaroxime（PST-2744;Debio-0614）是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物其正性收缩作用是通过抑制钠/钾-ATP酶的活性,刺激钙离子经钠/钙离子交换进入心肌细胞来实现的。心力衰竭药物治疗领域进展

还可提高SERCA2a(肌浆网钙离子ATP酶)的活性,加速舒张期细胞内游离钙离子的清除而发挥正性舒张作用。第53页/共84页

HORIZON-HF临床试验结果

Istarolxime能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合征患者的血压，也不会加快患者的心率。是否能改善心衰患者的长期预后还需要更多的循证医学证据。心力衰竭药物治疗领域进展AmHeartJ.2009Jun;157(6):1035-41

第54页/共84页

抗焦虑治疗——有助于降低死亡危险2010年ACC（Chicago,

America），Yinong

Young-Xu博士报告了一项前瞻性试验的结果：减少焦虑有助于降低死亡危险和心血管事件发生率！心力衰竭药物治疗领域进展第55页/共84页

慢性焦虑导致交感神经张力增加，心率变异率和压力感受器的反应性减弱，迷走神经的调节功能受损，均可诱发室性心律失常和心源性猝死的发生。儿茶酚胺水平的慢性持续升高（严重焦虑患者）可增加脂蛋白脂酶、血压、血糖和血小板聚集力，促进血栓形成。可能机制：心力衰竭药物治疗领域进展第56页/共84页

抗抑郁治疗——对心血管风险的影响具有两面性ACC2011年科学会议上，佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院首席研究者DrAmitShah报告了一组观察性数据：抗抑郁治疗使颈动脉内膜中层厚度增厚5%，即服用抗抑郁药者颈部血管较未服药者老了四年。因此，需要基于患者评估用药风险。心力衰竭药物治疗领域进展Antidepressantcanrelievethedepressionsymptom,whichisariskfactorforheartdisease第57页/共84页

ARB联合ACEI改善心衰预后

RESOLVD亚研究：与单药治疗相比，坎地沙坦与依那普利联用使射血分数提高并减少心室容积。心力衰竭药物治疗领域进展第58页/共84页心力衰竭药物治疗领域进展β阻滞剂中国专家共识(2009)研究β阻滞剂例数心衰程度死亡率下降起始剂量靶剂量CIBISⅡ比索洛尔2647NYHAⅢ-Ⅳ34%1.25mgqd10mgqdMERIT-HF缓释美托洛尔3991NYHAⅡ-Ⅳ34%6.25/12.5mgbid200mg/dCOPERNICUS卡维地洛2289严重EF≤25%35%3.125mgbid25mgbid

Β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.第59页/共84页心力衰竭药物治疗领域进展β阻滞剂中国专家共识(2009)β阻滞剂的独特之处在于，除了可缓解心衰症状，延缓疾病进展外，还可预防心源性猝死。第60页/共84页

EBraunwaldACC2003早期诊断心力衰竭是关键第61页/共84页NT-proBNP心力衰竭早期诊断指标2003年，Lainchbury等首次报道NT-proBNP用于诊断心衰。随后，大量更新的指南均推荐此项指标作为心力衰竭的诊断标准。2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》2010年《急性心力衰竭诊断治疗指南》

第62页/共84页NT-proBNP——心力衰竭早期诊断指标排除心衰诊断心衰门诊小于125pg/ml排除心衰大于125pg/ml怀疑心衰进一步做心动超声或其他检查急症小于300pg/ml排除心衰参考值与年龄相关<50岁大于450pg/ml50-75岁大于900pg/ml>75岁大于1800pg/ml怀疑心衰进一步做心动超声或其他检查第63页/共84页肾上腺髓质素前体中段MR-proADM

（MidRegionalPro-Adrenomedullin)ACC2011报道,在所有患者以及在各期心力衰竭中，MR-proADM可预测死亡率，且较BNP、结构性心脏病的超声心动图指标和收缩功能更具有预测性。在A期HF中，MR-proADM可预测死亡率,而BNP则不能。第64页/共84页心力衰竭非药物治疗领域进展第65页/共84页

对NYHAⅢ/Ⅳ级，LVEF≤35%，窦性心律，QRS≥120ms,最佳药物治疗基础上不必卧床的NYHAⅣ级患者，指南推荐CRT-P/CRT-D治疗，以降低心衰发病率和死亡率（注：对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年，有ICD二级预防适应证的患者也应植入CRT-D）1、NYHAⅢ～Ⅳ级患者：CRT治疗获益大心力衰竭非药物治疗进展Ⅰ/A第66页/共84页

心脏再同步化治疗（CRT）可降低NYHAⅣ级心衰患者的心衰住院率，而非死亡率。对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大。CRT治疗CRT第67页/共84页

REVERSE试验COMPANION试验病例数6101800NYHA分级I/III/IILVEF(%)≤40%≤30%LVEDD(mm)≥55--心律窦律窦律QRS(ms)≥120≥130结果

CRT组获益：①主要①HF事件发生率两组终点事件（全因死亡和HF无显著差异；事件发生率降低36%）②左室重构和HF住院率（次级终点）降低41%CRT治疗第68页/共84页

2010ESC心力衰竭器械治疗指南更新推荐CRT尤其CRT-D应用于：

优化内科治疗后心功能NYHAII级

LVEF≤35%QRS≥150ms

窦性节律的患者（推荐类别I，证据等级A）CRT治疗第69页/共84页

2、CAFA——失代偿性心力衰竭治疗的里程碑

“MOMENTUM试验”表明，持续增加主动脉血流装置（CAFA）联合药物治疗比单一药物治疗更有效。

心力衰竭非药物治疗进展Multi-centerTrialofOrqisMedicalCancionSystemforEnhancedTreatmentofHeartFailure(HF)UnresponsivetoMedicalTherapy(MOMENTUM)试验第70页/共84页心力衰竭基础研究进展第71页/共84页

研究证实，microRNA在心衰患者的心室重构、心肌纤维化、兴奋收缩耦联、心肌细胞肥大等方面有着重要作用。并有望成为心力衰竭进展的生物标记物。在心衰治疗中，也表现出巨大的潜在价值。1、microRNA在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展第72页/共84页

MiR-1hasakeyroleinthepathogenesisofheartfailure,mostlikelybydown-regulatingofCaMandcMLCKproteinlevelinthediseasedhearts.1、microRNA在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展

MiR-1在心力衰竭的致病机制中有重要作用，最可能是通过下调心肌CaM和cMLCK蛋白造成的。第73页/共84页

3、microRNA在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展第74页/共84页

2、干细胞移植治疗心衰进展：心肌细胞的新来