血脂领域研究进展2015年

内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5第一页，共55页。2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议

主要内容强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标，故优先推荐继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类药物为主要手段的综合干预策略根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险确定干预强度以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群：1型或2型糖尿病慢性肾病（≥3期）LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L）确诊ASCVD者第二页，共55页。2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议

主要内容其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进行CVD风险评估，ASCVD的主要危险因素包括：男性≥45岁，女性≥55岁早发冠心病家族史（一级亲属中男性患病年龄＜55岁、女性＜65岁）目前吸烟高血压或正在接受降压药物治疗HDL-C降低，男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL第三页，共55页。2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议

主要内容ASCVD危险分层方案如下：危险分层范围低危0-1ASCVD的主要危险因素若知道，考虑其他危险因素指标中危2个主要危险因素推荐定量评分评估风险考虑其他危险因素指标高危3个主要ASCVD危险因素糖尿病（1型或2型）伴0-1个ASCVD主要危险因素，和无靶器官损害3或4期慢性肾病LDL-C≥190mg/dL10年冠心病风险≥10%极高危ASCVD糖尿病（1型或2型）≥2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害第四页，共55页。2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议

主要内容降胆固醇治疗目标值危险分层治疗目标值考虑药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）极高危<100

（<70）≥100（≥70）对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何，应立即使用中等或高强度他汀治疗第五页，共55页。2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议

主要内容他汀治疗强度分类：高强度他汀（LDL-C降幅≥50%）——阿托伐他汀40（80mg）或瑞舒伐他汀20（40mg）中等强度他汀（LDL-C降幅30-50%）——阿托伐他汀10（20）mg，氟伐他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40（80）mg，瑞舒伐他汀（5）10mg，辛伐他汀20（40）mg对于经过强化生活方式干预后非HDL-C或LDL-C不能达标者，可启动中等或高等强度他汀治疗。合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值。基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低至50%作为替代目标。第六页，共55页。NLA建议和ACC/AHA指南相同之处：关于生活方式干预在ASCVD中的作用强调在开始药物治疗之前患者与医生之间的讨论，包括治疗目标、潜在的风险降低、可能的副作用、患者的偏好以及其他问题强调降低风险的治疗应该根据患者的心血管疾病绝对风险进行调整将他汀类药物作为主要的调脂药物第七页，共55页。NLA建议和ACC/AHA指南的差异NLA建议未推荐使用ACC/AHA指南推荐的风险计算器，而是建议使用ATPIII中的Framingham风险评分来确定冠心病事件的10年风险更加突出非HDL-C作为干预目标继续保留降胆固醇目标值ASCVD危险分层方案明显不同为ASCVD低危、中危和高危患者的降胆固醇目标值给出了一样的推荐，即非HDL-C＜130mg/dL或LDL-C＜100mg/dL第八页，共55页。NLA建议和ACC/AHA指南的差异关于他汀治疗强度的选择，更倾向于首选中等强度的他汀治疗，必要时逐渐增加他汀治疗强度首先强调非HDL-C或LDL-C达到特定目标，确实难以达标者将其降低50%作为替代目标认为他汀之外的其他类型调脂药物仍具有较为重要的临床地位第九页，共55页。内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5第十页，共55页。降低LDL-C减少心血管事件，他汀是唯一的选择吗？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我还怕谁？第十一页，共55页。IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归CannonCP,etal.;IMPROVE-ITInvestigators.IMPROVE-ITtrial:acomparisonofezetimibe/simvastatinversussimvastatinmonotherapyoncardiovascularoutcomesafteracutecoronarysyndromes.PresentedatAmericanHeartAssociationConference;Nov.15-19,2014;Chicago,IL.LBCT-02.第十二页，共55页。IMPROVE-IT:研究设计ACS后稳定状态≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治疗≤100mg/dL）ASA+标准治疗双盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麦布/辛伐他汀10/40mg随访第30天及每4个月时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后＞30天）或卒中第十三页，共55页。IMPROVE-IT同时验证两个假设：即使在很低的LDL-C水平，进一步降低LDL-C仍能获益他汀基础上加用另一种降LDL-C的药物能够减少事件几个问题值得注意：不能提供关于依折麦布与他汀降的LDL-C有何不同的答案IMPROVE-IT研究人群和日常诊疗中他汀不达标使用依折麦布的人群不一样IMPROVE-IT研究设计的两个假设第十四页，共55页。1年时LDL-C

OT&ITT辛伐他汀OTLDL-C69.5mg/dL 辛伐他汀ITTLDL-C69.9mg/dL1年时LDL-C值ITTOTITTOT依折麦布/辛伐他汀OTLDL-C52.5mg/dL；依折麦布/辛伐他汀ITTLDL-C53.2mg/dLOTLDL-C17.0mg/dLITTLDL-C16.7mg/dL依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀月年年年年年年年年随机化随机化后年治疗开始第十五页，共55页。主要终点—ITT辛伐他汀—34.7%2742事件

依折麦布/辛伐他汀—32.7%2572事件

HR0.936CI(0.887,0.988)p=0.016心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（≥30天）、或卒中NNT=506.4%治疗效果再次证明LDL-C假说事件发生率（%）随机化时间（年）7-年

事件发生率第十六页，共55页。主要终点OT辛伐他汀—KM32.4%2079事件依折麦布/辛伐他汀—KM29.8%1932事件HR0.924CI(0.868,0.983)p=0.012主要终点：心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（≥30天）、或卒中疗效比ITT大19%NNT=387-年

事件发生率随机化后时间（年）事件发生率（%）7.6%治疗效果第十七页，共55页。HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)第十八页，共55页。CannonCP,etal.;IMPROVE-ITInvestigators.IMPROVE-ITtrial:acomparisonofezetimibe/simvastatinversussimvastatinmonotherapyoncardiovascularoutcomesafteracutecoronarysyndromes.PresentedatAmericanHeartAssociationConference;Nov.15-19,2014;Chicago,IL.LBCT-02.IMPROVE-IT：安全性数据第十九页，共55页。内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5第二十页，共55页。PCSK9与高胆固醇血症a.AbifadelM,etal.NatGenet.2003;34:154-156.b.MaxwellKN,etal.JLipidRes.2003;44:2109-2119.c.HortonJD,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2003;100:12027-12032.d.ZhangDW,etal.JBiol.Chem.2007;282:18602-18612.e.MaxwellKN,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2004;101:7100-7105.f.CohenJC,etal.NEnglJMed.2006;354:1264-1272.g.HortonJD,etal.JLipidRes.2009;50(Suppl):S172-S177.第二十一页，共55页。使用单克隆抗体抑制PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9第二十二页，共55页。已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者

使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,2012,380:2007-2017.第二十三页，共55页。单用PCSK9抑制剂的调脂疗效KorenMJ,etal.Lancet,2012,380:1995-2006.第二十四页，共55页。ODYSSEYOutcomes试验：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性

研究设计NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031第二十五页，共55页。ODYSSEYOutcomes试验：不良事件NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031第二十六页，共55页。ODYSSEYOutcomes试验：降低LDL-CNEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031第二十七页，共55页。ODYSSEYOutcomes试验：心血管死亡NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031第二十八页，共55页。OSLER试验：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究设计：以2:1比例接受evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上标准治疗或单用标准治疗

随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858第二十九页，共55页。OSLER试验：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858第三十页，共55页。

OSLER试验：累计心血管事件发生率NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858第三十一页，共55页。PCSK-9抑制剂心血管事件研究小结PCSK9单克隆抗体心血管事件研究安全性良好Alirocumab降低LDL-C62%，减少心血管事件风险48%(P=0.02)[1]Evolocumab降低LDL-C61%，减少心血管事件风险53%(P=0.003)

[2]

PCSK9单克隆抗体将成为高危患者降脂治疗的新选择，包括家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未达标、不能耐受他汀的患者及Lp(a)明显升高者NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031

NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858第三十二页，共55页。内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5第三十三页，共55页。HDL-C与心血管风险心血管保护因素还是旁观者？？？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C第三十四页，共55页。HDL-C何去何从？ILLUMINATE研究Dal-OUTCOMES研究HPS2-THRIVE研究AIM-HIGH研究CETP抑制剂烟酸第三十五页，共55页。心血管事件保护，

HDL-C还是HDL功能？最新研究结果提示，HDL胆固醇流出能力与心血管事件发生率呈负相关第三十六页，共55页。HDL胆固醇流出能力与心血管事件数据来自于多种族队列研究——达拉斯心脏研究人群，包括2924例基线无ASCVD的成人，旨在评估HDL胆固醇流出能力与主要终点ASCVD（包括首次非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建或心血管死亡）的关系。平均随访9.4年。HDL胆固醇流出能力检测方法：荧光标记胆固醇法第三十七页，共55页。HDL胆固醇流出能力与心血管事件呈负相关与HDL胆固醇流出能力位于上四分位数患者相比，HDL胆固醇流出能力位于下四分位数患者的心血管风险下降67%。而在校正了其他危险因素之后，HDL-C与心血管事件无显著相关性。第三十八页，共55页。高HDL-C，

抗动脉粥样硬化还是促动脉粥样硬化？胆固醇超负荷HDL颗粒与颈动脉粥样硬化进展独立相关第三十九页，共55页。胆固醇超负荷HDL颗粒与

颈动脉粥样硬化进展实验性研究表明，胆固醇超负荷HDL颗粒对于HDL抗动脉粥样硬化功能可产生负面影响。但其是否参与人体动脉粥样硬化进程尚未阐明。该研究在没有心血管疾病的人群中进行相关探索。研究设计：基于社区的队列研究。研究方法：核磁共振波谱法检测930名45-74岁受试者基线HDL颗粒（particle，P）数量，并估算HDL-C/HDL-P（即每个HDL颗粒上有多少胆固醇分子）。将HDL-C/P分成4组，根据颈动脉斑块进展情况以及总斑块面积的变化来评估HDL-C/P与5年颈动脉粥样硬化进展之间的相关性。第四十页，共55页。如果HDL-C很高，但HDL-P数量少，

颈动脉斑块进展相对风险显著增加HighHDL-C:≥1.3mmol/LLowHDL-C:＜1.04mmol/LQi,Y.etal.JAmCollCardiol,2015,65(4):355-63.第四十一页，共55页。HDL-C/P与5年颈动脉粥样硬化进展显著相关随访5年，与HDL-C/P比值最低组相比，HDL-C/P比值最高组的颈动脉粥样硬化进展速度增加了56%（P=0.006）应结合HDL胆固醇水平和颗粒数量（而非仅通过其中一个参数）来确定HDL的抗动脉粥样硬化功能Qi,Y.etal.JAmCollCardiol,2015,65(4):355-63.第四十二页，共55页。HDL代谢途径与胆固醇逆转运Cla-1/SR-BI受体外周细胞Preb-HDLABCA-1受体乳糜微粒残体乳糜微粒肠道肝脏合成肝脏肝脏分解LPL游离胆固醇ApoA-I肠道合成ApoA-IIHDLVLDLLDLTGCETP①②③第四十三页，共55页。内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5第四十四页，共55页。富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD我和ASCVD有什么关系？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C第四十五页，共55页。最新研究进一步证实TG与CHD的因果关系JACC,2014第四十六页，共55页。多项遗传学研究证实，

高TG与ASCVD具有因果关系多项大型基于人群的研究显示，与甘油三酯代谢密切相关的多个基因突变导致的遗传性TG水平改变，同时伴随着一致性的CHD风险的改变TG水平与CHD风险变化一致第四十七页，共55页。展望PCSK9抑制剂的终点研究Omega3的终点研究REDUCE-IT&STRENGTHCETP抑制剂anacetrapib和evacetrapib的终点研究……第四十八页，共55页。武汉冠心病规范化治疗的调查

TheWuhanSurveyonNormalizeTreatmentinPatientswithCoronaryHeartDisease(WH-CHDSurvey)申办者：武汉市医学会心血管病专业委员会负责人：廖玉华教授研究中心：武汉地区一、二、三级医院32家研究者：共109人协办方：阿斯利康公司伦理：华中科技大学同济医学院伦理委员会注册号：ChiCTR-OCS-12002882周子华，廖玉华.临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928第四十九页，共55页。冠心病治疗药物比例访视时占比（%）访视调整后占比（%）抗血小板药物80.395.7阿司匹林76.791其他抗血小板药物54.766.6双联抗血小板51.161.9ACEI/ARB5464.1ACEI35.241.5ARB18.822.6β受体阻滞剂57.268.4他汀73.990.1周子华，廖玉华.临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928W