临床药理学癫痫

临床药理学癫痫癫痫发作分型全面性发作(Generalized-onsetseizures) 均有意识障碍及双例大脑半球同时受累，脑电固呈双侧同步对称异常电活动。(1)失神发作：①典型失神发作：②非典型失神发作；(2)肌阵挛发作(3)阵挛发作(4)强直发作(5)强直-阵挛发作(典型大发作)(6)失张力发作部分性发作(局灶性发作,Partial-onsetseizures)(1)单纯部分性发作：无意识障碍(2)复杂部分性发作：有意识障碍(3)部分发作开展到全身强直一阵挛发作2021/1/122大发作(Tonic-ClonicSeizures)：突然意识丧失，倒地抽搐，面色青紫，口吐白沫，经数分钟后深睡1小时左右后清醒。如大发作频繁，间隔甚短，持续昏迷，称癫痫持续状态(Statusepilepticus)。小发作(AbsenceSeizures)：突然意知消失，动作中断，目瞪直视，不倒地抽搐。小孩多见每天可发作数十—数百次。2021/1/123精神运动性发作(Complexpartialseizures的一种)：阵发性精神失常，伴有无意识动作，持续时立数分钟至数日不等。EEG为每秒4周的高幅方形波。局限性发作(Simplepartialseizures)：细胞放电局限于一侧大脑半球，表现为一侧面部，或肢体肌肉抽搐，或感觉异常。发作前常有幻听，幻嗅等。特点为保持意识。 如抽搐开展到期对侧，则意识消失，开展为大发作。2021/1/124 2．癫痫发作机制： 仍不甚明了。可能与膜离子通道不正常，Na-K-ATP酶功能下降，造成膜静止电位降低，GABA的抑制功能降低。GABA和谷氨酸〔GA〕广泛存在于CNS，GABA为抑制性递质，GA为兴奋性递质。当GABA操纵的离子通道减弱，GA操纵的通道增强，而使一群神经元同步放电，而后向周围传播，造成癫痫发作。即兴奋性力量超过了抑制性力量导致神经网络的突然兴奋。2021/1/125Mechanisms(leadingtodecreasedinhibition)DefectiveGABA-Ainhibition:coupledtochloridechannelsinducinganIPSP.Theyareoneofthemaintargetsmodulatedbytheanticonvulsantsthatarecurrentlyavailable.DefectiveGABA-Binhibition:coupledtopotassiumchannels,inhibitingthereleaseofexcitatoryneurotransmitterinthepresynapticafferentprojection.DefectiveactivationofGABAneuronsDefectiveintracellularbufferingofcalcium:interneuronloss2021/1/126Mechanisms(leadingtoincreasedexcitation)IncreasedactivationofNMDAreceptorsIncreasedsynchronybetweenneuronsT-calciumchannels(absenceseizures)GABA-Breceptorantagonistssuppressabsenceseizures.valproicacidandethosuximidesuppresstheT-calciumcurrent,blockingitschannels.someanticonvulsantsthatincreaseGABAlevels,suchasgabapentin,tiagabine,andvigabatrin,areassociatedwithexacerbationofabsenceseizures.2021/1/127 3．药物制止癫痫发作的方式和机制：作用方式作用于病灶神经元，减少其过度放电。作用于病灶周围正常组织，防止异常放电的扩散。目前常用的药物大多数通过这种方式发挥作用。作用机制抑制钠通道，膜稳定作用抑制钙通道增强GABA功能，促进释放，减少降解2021/1/1282021/1/129特定病人2021/1/1210特发性全身性发作 82%原因不明的局限性发作 45%病症性局限性发作 35%颞叶外局限性发作 36%头部损伤 30%脑发育不良 24%颞叶癫痫 20%海马硬化症 11%海马硬化症加其它病变 3%2200例不同病因患者治疗后癫痫发作控制达一年以上的百分率2021/1/1211常用抗癫痫药苯妥英钠药理作用和应用：A．抗癫痫：除小发作外，对各类型癫痫发作均有效，大发作疗效最好。 不能消除发作前的前兆病症，EEG不能完全恢复，说明主要抑制异常放电扩散，而不是抑制病灶放电。作用机制；阻断电压依赖性钠通道。增强GABA的抑制功能，促进Cl-通道开放。B．抗心律失常C．治疗外周神经痛〔如三叉神经痛〕。2021/1/1212药动学： 口服吸收慢而不规则，需6-10天才到达稳态血浓〔10-20ug/ml〕。血浓过高时转达入零级动力学。血浓个体差异大，应测定血浓，调整剂量，使用权用药个体化。不良反响：A．部分刺激：胃肠反响或静脉炎等。刺激性大，不宜肌注。B．神经中毒病症：眼球震颤，共济失调，眩晕，复视，昏迷。长期服用如血浓过高，可引起不易觉察的不良反响，影剧院响儿童的智力发育。C．其它：过敏反响，牙龈增生，白细胞下降，巨幼细胞性贫血，女性多毛，男性乳房发育。D．致畸2021/1/1213丙戌酸钠〔SodiumValproate〕

对各类癫痫发作均有效。小对作效好，精神运动性发作疗效近于卡马西平，大发作不如苯妥英和苯巴比妥。现为大发作和不明类型首选药。机制：不很清楚抑制GABA的降解酶〔转氨酶〕，使GABA上升。抑制GABA的再摄取，增高突触间隙中GABA浓度。降低兴奋性氨基酸〔天冬氨酸、谷氨酸〕的浓度。直接增强GABA受体而使神经元的抑制加强。直接作用于神经元膜，影响钾的流动。不良反响：消化道病症，嗜睡，共济失调，肝损害，可致畸。最近发现可能影响幼儿智力发育，不宜用于妊娠和婴儿。2021/1/1214卡马西平〔酰胺咪嗪，Carbamazine〕除小发作外的所有类型，作用机制与苯妥英相似，主要通过阻断Na+通道起作用。对精神运动性发作好，大发作也较有效。小发作疗效差甚至加重2021/1/1215苯巴比妥明显改善EEG，消除发作前兆，有时可恢复正常。同时降低病灶和其周围脑组织的兴奋阈值。苯巴比妥与GABAA受体复合物结合，增强GABA介导的抑制作用；延长氯离子通道开放时间，易化GABA的抑制作用；尚有钠离子通道的阻滞作用。可以抑制癫痫灶的发放。除小发作外都有效，主要用于5岁以下的小儿大发作，新生儿发作及高热惊厥。2021/1/1216 苯巴比妥可以导致认知功能障碍，影响儿童学习，所以在儿童应慎用。因其具有明显的镇静作用及多种不良反响，在临床上正逐渐为其它抗癫痫药所代替。长期应用突然停用可出现戒断病症出现焦虑，失眠，震颤，甚至意识模糊及惊厥发作。2021/1/1217安定、氯硝安定 静脉注射治疗癫痫状态，肌阵挛性发作，精神运动性发作。乙琥胺： 只用于小发作，不良反响发生较少。2021/1/1218近年新药拉莫三嗪lamotrigine奥卡西平oxcarbazepine加巴喷丁gabapentin托吡酯topiramate噻加宾tiagabine左乙拉西坦levetiracetam唑尼沙胺zonisamide非氨酯felbamate(可致肝损害，再障，不作为第一线药。)2021/1/1219与老一代的主要抗癫痫药物〔丙戊酸，卡马西平，苯妥因〕相比，这些新一代药物的抗癫痫作用并没有更强，但不良反响和药动学互相作用等发生较少。2021/1/1220Table2Commondrug-druginteractionsassociatedwiththenewAEDs4OralEnzymeEnzymeAEDcontraceptivesWarfarininducer?inhibitor?Gabapentin----Lamotrigine*+-+/--Levetiracetam----Topiramate+-+/-+Tiagabine----Oxcarbazepine+-+/-+Zonisamide----*Decreaseinlamotrigineserumconcentrationsbyoralcontraceptives2021/1/1221Table3ComparativepharmacokineticparametersfornewAEDs4AEDProteinbinding,%EliminationT1⁄2,hSiteofeliminationGabapentin04–6Renal,100%Lamotrigine5515–30Hepatic,90%Topiramate9–1715–23Renal,40–70%Levetiracetam06–8Renal,66%;hydrolysisofacetamidegroup,34%Oxcarbazepine404–9Hepatic,70%Tiagabine964–7Hepatic,98%Zonisamide40–6024–60Hepatic,70%2021/1/1222Question1:HowdoestheefficacyandtolerabilityofthenewAEDscomparewiththatofolderAEDsinpatientswithnewlydiagnosedepilepsySummary：Efficacyinnewlydiagnosedpatients.Gabapentiniseffectiveinthetreatmentofnewlydiagnosedpartialepilepsy.Lamotrigine,topiramate,andoxcarbazepineareeffectiveinamixedpopulationofnewlydiagnosedpartialandgeneralizedtonic-clonicseizures.Thereareinsufficientdatatomakearecommendationforthesyndromesindividually.Atpresent,thereisinsufficientevidencetodetermineeffectivenessinnewlydiagnosedpatientsfortiagabine,zonisamide,orlevetiracetam.2021/1/1223ComparisontostandardAED.Oxcarbazepineisequivalenttocarbamazepineandphenytoininefficacy,butsuperiorindose-relatedtolerability,atindividuallydetermineddoses.Oxcarbazepineisequivalentinefficacyandtolerabilitytovalproicacid.Topiramateatdosesof100and200mg/daywasequivalentinefficacyandsafetyto600mgfixeddosecarbamazepineand1,250mg/dayvalproicacid,bothinchildrenaged6yearsandolderandadults.2021/1/1224Lamotrigineisequivalentinefficacytocarbamazepineandphenytoinandsuperiorintolerabilitytocarbamazepine,bothinadultsandelderlyindividuals.Topiramateat100mgand200mgisequivalentinefficacyandsafetyto600mgoffixed-dose,immediate-releasecarbamazepineadministeredinaBIDregimenforpartialseizuresandto1,250mgoffixed-dosevalproicacidforidiopathicgeneralizedseizures.2021/1/1225Gabapentiniseffectiveinmonotherapyat900and1,800mgandisequivalentinefficacytoa600mgfixeddoseofcarbamazepine.Ninehundredmilligramsofgabapentinisbettertoleratedthan600mgfixed-dose,short-actingcarbamazepineadministeredinaBIDschedule.2021/1/1226Recommendation.1.PatientswithnewlydiagnosedepilepsywhorequiretreatmentcanbeinitiatedonstandardAEDssuchascarbamazepine,phenytoin,valproicacid,phenobarbital,oronthenewAEDslamotrigine,gabapentin,oxcarbazepine,ortopiramate.ChoiceofAEDwilldependonindividualpatientcharacteristics(LevelA).2021/1/1227Question2:WhatistheevidencethatthenewAEDsareeffectiveinadultsorchildrenwithprimaryorsecondarygeneralizedepilepsyConclusions.Lamotrigineiseffectiveinchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures.Summaryoffindings.Lamotrigineiseffectiveinthetreatmentofchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures.Atpresent,thereisinsufficientevidencetodetermineeffectivenessinnewlydiagnosedprimaryorsecondarygeneralizedepilepsyfortopiramate,oxcarbazepine,tiagabine,zonisamide,orlevetiracetam.2021/1/1228Recommendation.1.Lamotriginecanbeincludedintheoptionsforchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures(LevelB).文献来源：2021/1/1229Table6SummaryofAANevidence-basedguidelineslevelAorBrecommendationforuse

DrugNewlydiagnosedmonotherapypartial/mixedNewlydiagnosedabsenceGabapentinYes*NoLamotrigineYes*Yes*TopiramateYes*NoTiagabineNoNoOxcarbazepineYesNoLevetiracetamNoNoZonisamideNoNo*NotFoodandDrugAdministration-approvedforthisindication.2021/1/1230新诊断EP病人新型AEDS的选择药物部分/混合性发作失神发作GBP＋－LTC＋＋TPM＋－TGB—－OXC＋－levetiracetan——zonisamide——TGB为噻加宾；＋代表有I或II级循证医学根据，－代表尚无I或II级循证医学根据2021/1/1231Table2SummaryofAANevidence-basedguidelineslevelAorBrecommendationforuse*PartialSymptomaticPediatricDrugadjunctiveadultmonotherapyPrimarygeneralizedgeneralizedpartialGabapentinYesNoNoNoYesLamotrigineYesYesNoYesYesTopiramateYesYes†Yes(onlygeneralizedYesYestonic-clonic)TiagabineYesNoNoNoNoOxcarbazepineYesYesNoNoYesLevetiracetamYesNoNoNoNoZonisamideYesNoNoNoNo*NB:Inapreviousparameter,felbamatewasrecommendedforintractablepartialseizuresinpatientsoverage18andpatientsover4withtheLennox-Gastautsyndrome.Felbamateisassociatedwithsignificantandspecificrisks,andrisk-benefitratiomustbeconsidered.3†NotFoodandDrugAdministrationapprovedforthisindication.2021/1/1232难治性EP病人新型AEDS的选择药物部分性/添加部分/单药原发全面性症状性全面性儿童部分性GBP＋－－－＋LTC＋＋－＋＋TPM＋＋＋（GTC）＋＋TGB＋－－－－OXC＋＋－－－levetiracetan＋－－－－zonisamide＋－－－－TGB为噻加宾；＋代表有I或II级循证医学根据，－代表尚无I或II级循证医学根据2021/1/12332021/1/1234药物互相作用抗癫痫药，特别是传统的抗癫痫药大都具有药酶诱导作用或高血浆蛋白结合率，加上药物本身的不良反响较多，易因药物作用产生不良反响。发生互相影响，有的有抵消作用，有的有增强作用。酶诱导：苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平高血浆蛋白结合：丙戊酸钠(酶抑制剂)2021/1/1235Carbamazepine

Increasedbyerythromycin,clarithromycin,propoxyphene,fluoxetine,andgrapefruitjuice

Decreasedbyphenytoin,andphenobarbitalPhenytoin

Increasedbycimetidine,andiflevelsarehigh,topiramateandoxcarbazepine

DecreasedbyphenobarbitalCommonAntiepilepticDrugInteractions:EffectonSerumLevelsofaSecondDrug

2021/1/1236CommonAnt