重症患者凝血系统障碍的监测与支持

第章重症患者凝血系统障碍的监测与支持危重症患者出现血液系统功能紊乱是非常普遍的，由于认识不足和实验室检查的局限性，往往直到发生了严重的临床后果方才引起临床医生的重视。习惯上将继发于严重病症的获得性凝血功能紊乱统称为“凝血病”（coagulopathy）。凝血系统障碍发生机制十分复杂，倘若认识不足或者处理不当，可以引发灾难性的后果，故需引起足够的重视。第一节凝血功能紊乱的病因及病理生理【病因】.因严重失血但在复苏中没有补充足够的凝血物质，而导致稀释性凝血病；.因严重低体温和酸中毒而使以酶促反应为基础的凝血因子活性下降，而导致功能性凝血病；.因血液高凝造成严重的凝血物质消耗，而导致“消耗性凝血病”（DIC）。【病理生理】.血小板和凝血因子浓度下降将引发出血倾向。.中心体温降低（34℃以下）将导致血小板和凝血因子活性降低，而使出凝血时间延长。.在感染、全身炎症反应和某些组织损伤情况下，下述途径将导致凝血激活和纤溶抑制，从而使血液处于高凝状态。（1）促炎细胞素增强单核细胞和内皮细胞表达和释放组织因子，进而通过与FVII因子结合而启动外源性凝血途径；（2）促炎细胞素使细胞膜磷脂外翻，暴露具有强烈促凝活性的氨基磷脂而激活凝血；（3）内毒素通过刺激白细胞和内皮细胞释放血小板活化因子而活化血小板，形成催化表面而放大凝血效应；（4）某些组织如大脑、肺脏、胎盘等含有丰富的凝血致活酶，这些器官损伤后可以导致凝血致活酶大量释放而引发凝血过程；（5）诸多抗凝物质，如蛋白C受体、血栓调理素等主要由内皮细胞合成，抗凝过程也是在内皮细胞表面进行，由于炎症反应导致内皮损伤，可致抗凝机制下降；（6）内毒素刺激内皮细胞和血小板纤溶酶原活化抑制因子1释放，导致大量产生的纤维蛋白难以溶解和清除。.血液高凝使凝血物质耗竭，但除发生出血倾向外，其严重性还在于纤维蛋白沉积导致的微血管床的阻塞，并最终导致器官缺血和功能衰竭。第二节凝血功能的监测凝血系统检查十分复杂，包括几个方面的试验：反映凝血启动、反映凝血因子激活、反映凝血酶作用、反映凝血因子减少、反映抗凝物质变化、反映纤溶作用、反映纤溶成分等等，每一种方面又涉及到多个试验。不过，对于获得性凝血病的诊断来说，并无庞大检查的必要，只要使用和解释得当，较常用和简单的检查便能对多数凝血病作出较可靠的诊断。.血小板计数：正常对照参考值100-300*10八9/L,稀释性凝血病和消耗性凝血病均显示血小板计数降低，而功能性凝血病可以正常；.出血时间（BT）：正常对照参考值1-3min（Duke法）或1-6min（Ivy法），主要决定于血小板数量，也与血管缩收功能有关。计数＜100*10八9/L,可以导致BT延长。但在由低温和酸中毒导致的功能性凝血病，虽然BT延长，血小板计数可以正常。BT缩短见于高凝早期。由于方法不一，试验受干扰因素较多，以及敏感度和特异性较差，故试验价值有限。.活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.14-2.05min，为内源性凝血途径的筛选试验，较试管法敏感，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期。.活化的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值31.5-43.5s，为反映内源性凝血途径的试验，凝血因子减少或抗凝物质增加可致APTT延长，缩短见于高凝早期。.凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）国际标准化比值（INR）：是反映外源性凝血途径的试验。PT正参考值11-14s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.82-1.15。为使进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTR,正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则致其缩短。.凝血酶时间（TT）:是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为16-18秒。纤维蛋白含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长。.纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.0-4.0g/L，下降提示消耗增力口。由于炎症反应等可致纤维蛋白原增加，故敏感性较低，较严重的消耗方致其下降，故特异性较好。.纤维蛋白降解产物（FDP）:ELISA法正常参考值＜10mg/L。FDP包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，故对反映纤溶的特异性较差。.D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法参考值＜400ug/L。D-D只来自纤维蛋白降解产物，故对诊断血栓性疾病和消耗性凝血病等继发纤溶疾病有较高的特异性。原发性纤溶，D-D不会升高，故对于鉴别继发与原发性纤溶十分重要。.血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：高凝产生过量的纤维蛋白单体，鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶体或条状物。3P试验可检出＞50ug/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期试验呈阳性，但后期可以呈阴性。第三节弥漫性血管内凝血监测【监测指标】实验室检查的指标有下列3项以上异常：1、血小板＜100X109/L或进行性下降（如为肝病、白血病患者则血小板＜50X109/L）2、血浆Fig＜1.5g/L或进行性下降或＞4g/L（白血病及其他恶性肿瘤则＜1.8g/L,肝病则＜1.0g/L）。3、3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L（肝病时FDP>60mg/L）或D-二聚体水平升高或阳性。4、PT缩短或延长3秒以上（肝病者延长5秒以上），或APTT缩短或延长10秒以上。疑难或特殊病例应行下列相关检查，应有下列一项以上异常：①纤溶酶原含量及活性降低；②AT含量、活性及vWF水平降低（不适用于肝病）；③血浆FVIII:C活性<50%（需与严重肝病所致的出血鉴别时有价值）；④血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或凝血酶原碎片1+2行1+2）水平升高；⑤血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）浓度升高；⑥血（尿）纤维蛋白肽A（FPA）水平升高。最重要的检查是血小板和D-二聚体，它们分别反映DIC的两个基本变化：凝血物质消耗和继发性纤溶，并构成所有检查的核心。第四节凝血病的支持治疗.稀释性凝血病在液体复苏的同时应补充包括血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等在内的凝血物质。临床上单纯输注红细胞大于2000ml需警惕稀释性凝血病的发生，需同时输注血小板、新鲜血浆、冷沉淀等。.功能性凝血病（1）纠正低体温：对于低温引发的功能性凝血病，要采取复温治疗。复温过程中需注意严重的水电解质紊乱、酸中毒、心律紊乱、甚至心跳骤停等并发症。（2）纠正酸中毒：对于pH<7.20的血液，临床上有限的使用碳酸氢钠是必要的，但不宜过度依赖碱性药物，也不宜用碱性药物将pH提升至正常。临床上代谢性酸中毒往往是休克或低灌注的反映，故积极的复苏治疗是纠正酸中毒的根本治疗，应通过改善循环纠正酸中毒。.消耗性凝血病（1）治疗基础疾病和消除诱因如控制感染、治疗肿瘤、产科及外伤处理、纠正缺氧、缺血、酸中毒等。（2）抗凝治疗①肝素治疗：原则是早用、疗程足，早期抗凝要“量足”。普通肝素：成人约6000-12000单位/天，连续使用直到DIC被完全控制，通常约在1周左右。重症DIC合并酸中毒者可适当增加肝素用量；而合并肝肾功能损害者应减少用量。低分子肝素：抑制FXa的作用较强，较少依赖AT,较少引起PLT减少，出血并发症较少，半衰期较长，使用较安全，逐渐得到广泛应用。常用剂量75-150单位/kg/d,一次或分两次皮下注射，连用3-5天。肝素使用的指征：DIC高凝期；血小板及凝血因子呈进行性下降、微血管栓塞表现（如器官功能衰竭）者；消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。下列情况下慎用肝素：手术后或者损伤创面未经良好止血者；近期有大咯血的结核病或有大量出血的活动性消化性溃疡；蛇毒所致的DIC；DIC晚期(患者多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者)。血小板＜30X10八9/L以及合并出血倾向的患者并不是抗凝的绝对禁忌症。在密切监测下，只要出血能够通过输血获得补偿，且实验室检查显示抗凝治疗有改善DIC的趋势，便应坚持抗凝。大手术也不是抗凝的禁忌症，术后12小时可以开始抗凝治疗。抗凝的唯一绝对禁忌症是颅内出血和尚未控制的威胁生命的大出血。使用肝素期间，应常规监测APTT,维持在正常对照值1.5-2.5倍，使用低分子肝素可不用监测APTT。肝素过量可给予鱼精蛋白中和。②其他抗凝及抗血小板药物：如复方丹参注射液、低分子右旋糖酐、AT、噻氯匹啶、双喀达莫等。③补充血小板及凝血因子适用于有明显血小板或凝血因子减少证据和已进行病因及抗凝治疗，DIC未能达到良好控制者。1)新鲜冰冻血浆：通常每次输注10-15ml/kg,可使血浆凝血因子增加30%,输注需要肝素化。2)血小板：计数＜20X10八9/L,疑有颅内出血或其他危及生命的出血者，需输入血小板悬液；如有出血症状，应达50X10"9/L。3)冷沉淀：常用1U/7-10Kg,对于大量失血的病人，可使Fib增加约0.5g/L。Fib：首次给予2-4g。24小时内给8-12g,可使血浆Fib升至1.0g/L。由于半衰期长，一般每3天用药一次。VIII因子及凝血酶原复合物:偶在严重肝病合并DIC时考虑使用。(4)纤溶抑制药物虽然DIC存在纤溶活跃的证据，但不主张进行抗纤溶治疗。(5)溶栓疗法主要用于DIC后期、脏器功能衰竭明显及上述治疗无效者。(6)严重DIC往往同时伴有严重的休克和器官衰竭，故对休克和器官衰竭的治疗也是DIC治疗的组成部分。治疗期间应每8h复查实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。第五节输血及血液制品使用的适应症及并发症随着医学科学的发展，成分输血技术发展成熟，成分输血已基本取代传统的全血输注。将供者血液的不同成分应用科学方法分开，依据患者病情的实际需要，分别输入有关血液成分，称为成分输血。成分输血具有疗效好、副作用少、节约血液资源以及便于保存和运输等优点，各地应积极推广。【输血的适应症】：.全血输注的适应症：①内科急性出血引起的血红蛋白和血容量的迅速下降并有缺氧症状。血红蛋白＜70g/l,或HCT＜0.22,或出现失血性休克时考虑输注，但晶体液或并用胶体液扩容仍是治疗失血性休克的主要输血方案；②用于外科急性大量血液丢失可能出现低血容量休克的患者，或患者存在持续活动性出血，及估计血容量丢失超过自身血容量30%时。.成分输血适应症：①红细胞制剂：主要包括浓缩红细胞、洗涤红细胞、冰冻红细胞和去白红细胞。根据2000年卫生部输血指南建议:Hb＞100g/L不需要输血；Hb＜70g/L可输人浓缩红细胞；Hb为70-100g/L时，应根据患者的情况决定是否输血。对于可输可不输者应尽量不输血。②血浆制品：临床上常用的是新鲜冰冻血浆（FFP），应用指征：1）存在凝血因子缺乏而又无其他替代治疗时，如严重肝脏疾病或DIC患者；2）由于维生素K缺乏导致的活动性出血；3）遗传性的凝血机制障碍；4）纠正大量输血后导致的微血管出血；5）拮抗双香豆素类药物作用的紧急治疗措施。③血小板制剂：输注的目的是用于防止和纠正血小板减少症和血小板缺陷所造成的严重的出血或具有出血倾向的疾病。围手术期血小板输注的指征：1）当血小板计数＞100X10八9/L时，无需预防性输注；＜50X10八9/L时需输注；介于两者之间时需根据出血的风险权衡利弊；2）如果血小板＜50X10八9/L,伴有微血管渗血的外科患者需输注；3）已知血小板功能障碍和微血管渗血，尽管血小板计数正常，仍是输注血小板的指征。大量输血后血小板的输注指征：1）当输入大约相当于2倍的浓缩红细胞时，应保持血小板计数＞50X10八9/L；2）对于急性失血的患者一般认为血小板不低于＞50X10八9/L；3）对于复合外伤，建议血小板达100X10八9/L以上。【输血的并发症】.溶血性反应（1）急性溶血性反应：在接受输注的受体发生红细胞的溶解或加速红细胞清除。典型的症状为病人输人十几毫升血型不合的血后，立即出现沿输血静脉的红肿及疼痛，寒战、高热、呼吸困难、腰背酸痛、头痛、胸闷、心率加快乃至血压下降、休克，随之出现血红蛋白尿和溶血性黄疸。（2）延迟性溶血反应：多发生在输血后7-14天，表现为原因不明的发热、贫血、黄疸和血红蛋白尿，一般症状并不严重。.非溶血性的输血反应在输血后或输血期间发生体温升高1℃或更高的发热，而无明显的溶血性输血反应。.代谢方面并发症：高钾血症、低钙血症、酸碱失衡。.感染并发症：肝炎（如乙肝、丙肝）、HIV、CMV、嗜淋巴细胞病毒、细菌感染、寄生虫感染等。.输血相关性移植物抗宿主病：是由于有免疫活性的淋巴细胞输入有严重免疫缺陷的受血者体内以后，输入的淋巴细胞成为移植物并增殖，对受血者的组织起反应。.低血压输血反应：少见的并发症，也可为输血相关急性肺损伤/细菌感染及输血过敏反应综合征的一部分。.输血后紫瘢：是由于输血后血小板破坏增多所致。.输血相关的急性肺损伤是一种可以致命的输血反应，主要临床表现是在输血6小时后出现急性呼吸困难、双肺水肿、发热、低氧血症和低血压。.大量输血的并发症24小时内用库存血细胞置换病人全部血容量或数小时内输入血量超过4000ml,称为大量输血，可出现:①低体温（因输入大量冷藏血）；②碱中毒（构椽酸钠在肝转化成碳酸氢钠）；③暂时性低血钙（大量含有椽酸钠的血制品）